Jaynes erweiterte die Methoden der Bayesschen Inferenz, wobei er selbst meinte, dass sich diese Erweiterungen schon aus den Arbeiten von Josiah Willard Gibbs ergäben. Ein weiterer Einfluss auf ihn waren die Arbeiten von Harold Jeffreys.
Daneben befasste er sich mit Anwendungen der klassischen Elektrodynamik, beginnend mit seinen Arbeiten an Mikrowellen (Radar) im Zweiten Weltkrieg, mit Quantenoptik und halbklassischer Strahlungstheorie. 1963 entwickelte Jaynes zusammen mit Fred Cummings ein Modell, mit dem die Wechselwirkung eines Atoms mit einem Lichtfeld rein quantenmechanisch beschrieben werden kann. Dieses Modell hat als Jaynes-Cummings-Modell in der Quantenoptik große Bedeutung erlangt.
Sein letztes Buch Probability Theory: The Logic of Science wurde im Jahr 2003 postum basierend auf einem unvollendeten Entwurf veröffentlicht. In ihm trug er aktuelle Erkenntnisse zur Bayesschen Wahrscheinlichkeit und zur statistischen Inferenz zusammen und verglich sie mit anderen Methoden.