Posehn hatte anfangs in erster Linie kleinere Rollen in Fernsehserien, wie die Stimme von Jim in Mission Hill und die Rolle des Dan Swanson in 3 South. Des Weiteren spielte er eine Komparsenrolle in der Serie Seinfeld. Außerdem lieh er dem Zwerg Gibbons in einigen Folgen der Zeichentrickserie Tom Goes to the Mayor sowie dem „Wisdom Cube“ in einer Folge der Zeichentrickserie Aqua Teen Hunger Force seine Stimme. Posehn stellte in der Komödie Dumm und dümmerer einen Tankwart dar und spielte in einer Folge von Friends, in der er ein Drehbuch-Manuskript an Joey Tribbiani lieferte.
2006 veröffentlichte er sein erstes Standup-Comedy-Album Live In: Nerd Rage bei Relapse Records, das auch den Song Metal by Numbers enthält, der die aktuelle Metalcore-Bewegung parodiert, welche sich selbst eher im Bereich des Metal sieht als Brian Posehn. Für die Vertonung der Songs konnte Posehn namhafte Metal-Größen wie Scott Ian von Anthrax (Gitarre), Joey Vera von Fates Warning (Bass), John Tempesta von The Cult (Drums) und Jon Donais von Shadows Fall (Leadgitarre) gewinnen, die allesamt zur Band Posehn gehören, die auf genanntem Album spielt.
Er war auch in Rob Zombies The Devil’s Rejects zu sehen und war Synchronsprecher bei El Superbeasto. Außerdem spielte er in der Serie The Big Bang Theory ab der siebten Staffel die Rolle des Bertram „Bert“ Kibbler in insgesamt 15 Episoden. In einer Episode der sechsten Staffel – seinem ersten Auftritt in der Serie – stellt er einen Bibliotheksbesucher dar, mit dem sich Rajesh Koothrappali kurz unterhält. Da bei Posehns erstem offiziellen Auftritt als Bert sowohl Raj als auch Bert den jeweils anderen offenbar nicht wiedererkennt und diese Begegnung im weiteren Verlauf der Serie nicht erwähnt wird, lässt sich nicht eindeutig sagen, ob es sich bei Bert und dem Besucher um dieselbe Rolle handelte.
