Bargellini-Reaktion

Die Bargellini-Reaktion ist eine nach Guido Bargellini (1879–1963)[1] benannte Mehrkomponentenreaktion der organischen Chemie. Sie bietet eine gute Atomökonomie und ist verwandt mit den nach Jocic(-Reeve)[2] und Corey-Link benannten Reaktionen.

Bargellini berichtete im Jahr 1906 von der Bildung von 2-Methyl-2-phenoxypropionsäure durch die Einwirkung von Aceton auf Phenol in Chloroform in Gegenwart von Natriumhydroxid:[3]

Multikomponentensynthese von 2-Methyl-2-phenoxypropionsäure.
Übersichtsreaktion am Beispiel der Umsetzung eines β-Aminoalkohols (X = O) oder einen Diamins (X = NR) mit Aceton und Chloroform im basischen Milieu. Es entsteht ein substituiertes Morpholinon oder Piperazinon (rechts unten).

Durch Verwendung von Kaliumfluorid-beschichtetem Aluminiumoxid als basische Komponente können hydrolyseempfindliche Substrate geschont werden.[4]

Reaktionsmechanismus

Ein sterisch zugängliches Keton[5] addiert Trichlormethid – unter basischen Bedingungen durch Deprotonierung aus Chloroform in situ entstanden – und bildet das entsprechende Trichlormethylcarbinol bzw. -alkoxid. Dieses Additionsprodukt unterliegt der baseninduzierten intramolekularen Veretherung zum gem-Dichlorepoxid. An diese intermediär entstehende, reaktive Verbindung substituieren Nukleophile regioselektiv am α-Kohlenstoff, was zur Bildung von α-substituierten Carbonsäurechloriden führt. Nukleophile Acyl-Substitution, einschließlich Solvolyse, ergibt zum Schluss das Carbonsäurederivat.[6]

Möglicher Reaktionsmechanismus der Bargellini-Reaktion.[7]

Anwendung

Ein Anwendungsbereich dieser Reaktion ist die Herstellung von in α-Stellung sterisch gehinderten Carbonsäurederivaten.

Beispiele für Arznei- und Wirkstoffe, die per Bargellini-Reaktion zugänglich sind, sind Fenofibrat, Carfentanyl[8] und Griseofulvin-Analoga.[9]

Einzelnachweise

  1. ↑ Gianluca Papeo, Maurizio Pulici: Italian Chemists’ Contributions to Named Reactions in Organic Synthesis: An Historical Perspective. In: Molecules. 18. Jahrgang, Nr. 9, 4. September 2013, S. 10870–10900, doi:10.3390/molecules180910870 (mdpi.com).
  2. ↑ Organische-Chemie.ch: Jocic-Reaktion
  3. ↑ Guido Bargellini: Azione del cloroformio e idrato sodico sui fenoli in soluzione nell’acetone. In: Gazz. Chim. Ital. 36, 1906, S. 329–338.
  4. ↑ Md. Rumum Rohman, Bekington Myrboh: KF-alumina-mediated Bargellini reaction. In: Tetrahedron Letters. 51, Nr. 36, 2010, S. 4772–4775, doi:10.1016/j.tetlet.2010.07.029.
  5. ↑ Nicht alle Ketone reagieren gleich gut. Siehe Gerhard Korger: Über die Synthese von Grisanonen-(3). In: Chemische Berichte. 96, Nr. 1, 1963, S. 10–37, doi:10.1002/cber.19630960103.
  6. ↑ Timothy S. Snowden: Recent applications of gem-dichloroepoxide intermediates in synthesis. In: ARKIVOC. 2, 2012, S. 24–40 (PDF).
  7. ↑ Jie Jack Li: Name Reactions. 3. Auflage, Springer, 2006, ISBN 3-540-30030-9, S. 24–25.
  8. ↑ Ken J. Butcher, Jenny Hurst: Aromatic amines as nucleophiles in the Bargellini reaction. In: Tetrahedron Letters. 50, Nr. 21, 2009, S. 2497–2500, doi:10.1016/j.tetlet.2009.03.044.
  9. ↑ Gerhard Korger: Über die Synthese von Grisanonen-(3). In: Chemische Berichte. 96, Nr. 1, 1963, S. 10–37, doi:10.1002/cber.19630960103.

Weiterführende Literatur

  • Lauren Rebecca Cafiero: New synthetic applications of trichloromethyl carbinols in synthesis. 2009 (Dissertation, PDF; 5,0 MB)
  • Timothy S. Snowden: Recent applications of gem-dichloroepoxide intermediates in synthesis. In: ARKIVOC. 2, 2012, S. 24–40 (PDF).
Commons: Bargellini reaction – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien