Antigenpräsentation in B-/T-/dendritischen Zellen/Monozyten/Makrophagen Präsentation exogener/endogener/Peptid-Antigene Antigenpräsentation nach rezeptorgesteuerter Aufnahme/Pinozytose/Phagozytose via MHC IB/II
Die Antigenpräsentation bezeichnet in der Immunologie die Präsentation von Antigenen durch Zellen gegenüber Immunzellen. Die so präsentierten Antigene lösen in Folge eventuell eine adaptive Immunantwort aus. Die präsentierende Zelle wird als Antigen-präsentierende Zelle (APC) bezeichnet. Die Antigenpräsentation erfolgt über unterschiedliche Mechanismen. Nicht alle Zelltypen haben alle Formen der Antigenpräsentation. Zellen, die vornehmlich Antigene präsentieren, werden als professionelle Antigen-präsentierende Zellen (prAPC) bezeichnet.
Es gibt vier Typen von Proteinen, die Antigene präsentieren: MHC-I, MHC-II, CD1 (MHC-I-ähnlich) und MR1 (MHC-I-ähnlich). Die ersten beiden Typen besitzen Bindungsstellen zur Präsentation von Peptiden, während CD1 Lipide bindet und präsentiert und MR-1 Vitaminvorläufer bakteriellen Ursprungs. Je nach Aufenthaltsort und Mechanismus zur Präsentation werden bei MHC-I Antigene präsentiert, die aus dem Zytosol der Zelle stammen (intrazellulärer Ursprung), wohingegen bei MHC-II und CD1 Antigene präsentiert werden, die von außerhalb der Zelle stammen (extrazellulärer Ursprung). Entsprechend besitzen die unterschiedlichen präsentierenden Proteine unterschiedliche Mechanismen zur Präsentation. Ebenso unterscheidet sich der weitere Verlauf der adaptiven Immunantwort, denn Peptide auf MHC-I werden zytotoxischen T-Zellen präsentiert (zelluläre Immunantwort), während die Präsentation von Peptiden auf MHC-II über ein paar Zwischenschritte zur Ausbildung von Antikörper-produzierenden B-Zellen führt (humorale Immunantwort). Autophagie mindert die Antigenpräsentation auf MHC-I und verstärkt die auf MHC-II.[1] Die MHC-Moleküle werden beim Menschen HLA (engl. human leucocyte antigens) genannt. Dabei entsprechen dem MHC-I: HLA-A, B, C und dem MHC-II: HLA-DR, HLA-DQ und HLA-DP. Bestimmte HLA-Gene stehen in Verbindung mit der Entstehung von Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Bechterew, Lupus erythematodes (SLE), Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus (IDDM) uvm.
Die Bindungseigenschaften der jeweiligen präsentierenden Proteine sind bekannt und die Bindung von Peptiden kann in silico via IEDB oder SYFPEITHI berechnet werden, jedoch muss im Anschluss eine experimentelle Überprüfung (z. B. per ELISpot) erfolgen.[2]
Der Weg über MHC-I dient zur Präsentation intrazellulärer Antigene. MHC-I wird von allen zellkernhaltigen Zellen (mit Ausnahme der Trophoblasten) gebildet. Erythrozyten (synonym rote Blutkörperchen) sind zellkernlos und besitzen auf ihrer Zelloberfläche kein MHC I. In jedem Menschen gibt es viele Isoformen von MHC-I, wodurch tausende verschiedene Peptide gebunden und präsentiert werden können.[4]
Der MHC-I präsentiert das Antigenpeptid an CD8+-T-Lymphozyten (auch zytotoxische T-Zellen, CTL). Bei diesem zellulären Kontakt zwischen einer antigenpräsentierenden Zelle (APC) und einem CD8+-T-Lymphozyten kommt es zur Ausbildung einer Rezeptor-Verdichtung (Immunologische Synapse), die ganz wesentlich zur Aktivierung der CD8+-T-Lymphozyten zum zytotoxischen T-Lymphozyten beiträgt. Ein einmalig aktivierter CTL kann nun seinerseits den MHC-I auf der Oberfläche von Körperzellen erkennen, sobald diese das Peptid (z. B. von einem Virusprotein oder ein tumorassoziiertes Antigen) präsentieren, mit dem der CTL aktiviert wurde. Als Folge wird die virusbefallene oder entartete Zelle von dem CTL getötet, ein Prozess, den man zellvermittelte Zytotoxizität nennt.
Die Kreuzpräsentation[9] bezeichnet die Präsentation von Antigenen extrazellulären Ursprungs auf MHC-I gegenüber CD8+-zytotoxischen T-Zellen. Dieser Mechanismus ermöglicht die Präsentation von extrazellulären Antigenen gegenüber zytotoxischen T-Lymphozyten, die sonst nur für intrazelluläre Antigene erfolgt. Darüber hinaus ist die Kreuzpräsentation von großer Bedeutung bei der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz gegenüber körpereigenen Proteinen.[10][11] Die Kreuzpräsentation kommt vorwiegend bei Dendritischen Zellen vor.
CD1
CD1 bezeichnet eine Gruppe MHC-I-ähnlicher Proteine. Im humanen Genom befinden sich fünf Isoformen, die in drei Gruppen eingeteilt werden: Gruppe 1 umfasst CD1a, CD1b und CD1c, während Gruppe 2 CD1d und Gruppe 3 CD1e umfasst.[12] Während MHC I und II auf die Präsentation von Peptiden beschränkt sind, präsentieren CD1-Moleküle hauptsächlich Lipide. Diese können ihren Ursprung in Vesikeln haben, die aus einer Apoptose stammen. Apoptose-Vesikel entstehen z. B. beim Untergang von Makrophagen. Dendritische Zellen nehmen diese Apoptosevesikel auf und präsentieren die darin enthaltenen Lipid-Antigene an T-Zellen in einem drainierenden Lymphknoten. Diesen Weg der Antigenpräsentation nennt man den detour pathway. Bei der Prozessierung der Lipid-Antigene spielt vor allem das Protein Saposin-C (SAP-C) eine wichtige Rolle, da es befähigt ist, Lipide aus einer Biomembran auf CD1 zu übertragen.
CD1d wird von NKT-Zellen gebunden. NKT-Zellen stellen eine Subpopulation von T-Zellen dar. Sie wurden erstmals als T-Zellen mit Markern von NK-Zellen beschrieben (CD161 beim Menschen). Im Gegensatz zu herkömmlichen T-Zellen sezernieren sie große Mengen an Zytokinen des TH1- und TH2-Typs (u. a. Interferon γ, Interleukin-4). Die Oberflächenexpression des CD1d lässt sich durch Cytokine modulieren.
Der MHC-II dient zur Präsentation extrazellulärer Antigene und wird nur von professionellen Antigen-präsentierenden Zellen, z. B. von dendritischen Zellen, exprimiert.[15] Die Peptid-Bindungstasche dieses Komplexes wird – solange er sich im ER befindet – durch eine invariant chain, ebenfalls ein Peptid, blockiert. Erst die Verschmelzung des MHC tragenden Vesikels mit einem Phagolysosom und die Anwesenheit von HLA-DM, sowie das saure pH-Milieu verdrängen die invariant chain aus der Peptid-Bindungstasche und ermöglichen die Bindung eines Peptids extrazellulären Ursprungs. Dort wurde ein Organismus (z. B. ein Bakterium) durch Phagozytose, beispielsweise von einer Dendritischen Zelle aber auch von Makrophagen und B-Zellen, aufgenommen und im Phagolysosom in Fragmente zerlegt. Dies zeigt den völlig anderen Ursprung der Peptid-Fragmente, die auf MHC-II präsentiert werden.
Dendritische Zellen präsentieren über MHC-II die Peptidfragmente den CD4+-T-Lymphozyten (T-Zellen). Diese können nun ihrerseits B-Lymphozyten (B-Zellen) zur Antikörperproduktion aktivieren oder Makrophagen dazu veranlassen, die phagozytierten Erreger im Phagolysosom zu vernichten.
Alle diese Zell-Zell-Kontakte zeigen den gleichen charakteristischen Aufbau, den man als Immunologische Synapse bezeichnet.
Sowohl bei der Antigenpräsentation über MHC-I als auch über MHC-II muss sichergestellt sein, dass das präsentierte Peptid sich während des Aufenthalts auf der Zellmembran nicht löst und schlimmstenfalls durch ein anderes Fragment ausgetauscht wird. Diese nichtkovalente Bindung zwischen MHC und Peptid wird durch eine langsame on/off-Rate charakterisiert. Das bedeutet einerseits, dass die Bindung im Endoplasmatischen Retikulum sehr lange dauert (on-Rate), allerdings können einmal gebundene Peptide dann auch für sehr lange Zeit (über Tage) sehr stabil präsentiert werden (off-Rate). Eine weitere Sicherheitseinrichtung ist die Stabilität des MHC. Ohne gebundenes Peptid zerfällt der ganze Komplex und wird umgehend von der Zelle per Endozytose internalisiert.
Präsentation gegenüber B-Zellen
Im Gegensatz zu Antigenen für T-Zellen können Antigene für B-Zellen auch Proteine in voller Länge – ohne ein präsentierendes Protein – und in geringerem Umfang auch Kohlenhydrate sein. Daher kommen bei B-Zell-Epitopen nicht nur Sequenzepitope, sondern auch Konformationsepitope vor, denn durch die fehlende Längenbegrenzung der Präsentation kommen Epi- und Paratope vor, die sich über verschiedene nichtzusammenhängende Sequenzabschnitte eines Proteins erstrecken können. Die Antigenpräsentation gegenüber B-Zellen erfolgt durch follikuläre dendritische Zellen in Lymphknoten. Die Antigene werden vom B-Zell-Rezeptor (BCR) gebunden, wodurch eine humorale Immunantwort eingeleitet wird, die zur Produktion von Antikörpern führt.[16][17]
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