Büchner era fill d'un doctor. Va assistir a l'Escola Secundària d'Humanitats i es va especialitzar en idiomes, incloent-hi llengües modernes (francès, italià i anglès). Després va estudiar medicina a Estrasburg.
Mentre continuava els seus estudis a Universitat de Gießen, va formar una societat secreta dedicada a la causa revolucionària. Va imprimir pasquins anomenats Der Hessische Landbote, dedicats a l'educació política (o adoctrinament, depenent el punt de vista) dels camperols. Tanmateix, en ser traït, Büchner va haver d'abandonar el seu país i fugir a França.
L'any 1835 va ser publicada la seua primera obra teatral, Dantons Tod (La mort de Danton), sobre la Revolució Francesa, seguida per Lenz (publicada primer parcialment per la Deutsche Revue de Karl Gutzkow i Wienberg, que aviat va ser prohibida). L'any 1836 va escriure la seua segona obra teatral - Leonce und Lena - sobre la noblesa. La seua obra inconclusa i més famosa, Woyzeck, és la primera obra literària en alemany amb personatges pertanyents a la classe treballadora (proletària). Publicada pòstumament, va ser la base de l'òperaWozzeck d'Alban Berg (estrenada l'any 1925).
Büchner era un autor alemany poc conegut quan Karl-Emil Franzos va publicar les seues obres, que posteriorment van tenir una gran influència en el naturalisme. Arnold Zweig va considerar Lenz, l'única obra en prosa de Büchner, l'"inici de la moderna prosa europea". Lenz és una novel·la basada en la vida del poeta del Sturm und DrangJakob Michael Reinhold Lenz.
Va morir a Zúric, poc després d'haver donat una classe en la Universitat.
Traduccions al català
Lenz. Traducció de Jordi Ibàñez Fanés. Martorell: Adesiara editorial, 2009.