في عام 2000، أدّى ديكابريو دور البطولة في فيلم الدراما الشاطئ، وهو مبنيٌّ على روايةٍ تحمل نفس الاسم أصدرت سنة 1996 للروائي الإنجليزي أليكس غارلند، حيث أدّى شخصيّة سائحٍ أمريكيٍّ يبحث عن وسيلةٍ مثاليّةٍ للحياة على جزيرةٍ سريّةٍ في خليج تايلاند. في العام التالي، نال ترشيحاً لجائزة التوتة الذهبية لأسوء ممثلٍ عن أداءه في الفيلم. في 2001، ظهر دي كابريو في فيلمٍ قصيرٍ مُرتجلٍ نوعاً ما اسمه إجاصة دون للمخرج آر دي روب وعُرض الفيلم لأوّل مرةٍ في مهرجان برلين السينمائي الدولي سنة 2001.
أول فيلمٍ لليوناردو دي كابريو في 2002 كان فيلم دراماوجريمةٍ بعنوان أمسكني لو استطعت، وهو مقتبسٌ من كتاب السيرة الذاتيّة الذي يحمل نفس الاسم للمزوّر الأمريكي فرانك أباغنيل. الفيلم كان من إخراج ستيفن سبيلبرغ، وتلقى مراجعاتٍ إيجابيّةٍ ونجح محليّاً وعالميّاً، ليصبح أعلى أفلام ديكابريو دخلاً بعد فيلم تايتانيك إذ حصد إيراداتٍ قدرها 352 مليون دولارٍ في جميع أنحاء العالم.[5] أشاد الناقد روجر إيبرت بأدائه معلقا، «دي كابريو الذي أدّى في أفلامه الأخيرة شخصياتٍ مُظلمةً ومُضطربةً، هو هنا يؤدي دوراً مرحاً وساحراً، إذ يؤدي دور صبيٍّ اكتشف الأمر الذي يبرع فيه، وقام بفعله».[6] في العام التالي، ترشح دي كابريو لجائزة غولدن غلوب للمرة الثالثة عن أدائه في الفيلم. أيضاً في عام 2002، ظَهر دي كابريو في فيلم عصابات نيويورك للمخرج مارتن سكورسيزي، وهو فيلمٌ تاريخيٌّ تقع أحداثه في منتصف القرن التاسع عشر في حي فايف بوينتس في مدينة نيويورك. استقبل النقاد أداء دي كابريو بشكلٍ إيجابيٍ لكنه لم يَرتقي للمديح الهائل الذي تلقاه دانيال دي لويس عن أداءه.[7][8]
في عام 2004، تعاون دي كابريو مرةً أخرى مع سكورسيزي، في فيلم السيرة الذاتية الطيارالذي يحكي قصة صانع الأفلام ورائد الطيران هوارد هيوز في فترة أواخر العشرينيات وحتى عام 1947. نجح الفيلم نجاحاً تجارياً ونقدياً، وفاز دي كابريو عن أدائه في الفيلم بجائزة غولدن غلوب لأفضل ممثل في فيلم دراما، وترشح أيضاً لجائزة الأوسكار.[9] في 2006، شارك في كلٍ من فيلِم الألماس الدموي والمغادرون. في فيلم الألماس الدموي لعب دور مهرب ألماسٍ من روديسيا خلال فترة الحرب الأهلية في سيراليون. تلقى الفيلم مراجعاتٍ إيجابيةً، حيث أشاد النقاد بدقة لهجة دي كابريو الأفريكانيةالجنوب أفريقيّة، والمعروفة بكونها لهجةٌ صعبة التقليد.[10] أما في فيلم سكورسيزي المغادرون، فلعب دور بيلي كوستيغان، وهو شرطيٌّ يعمل متخفّياً مع إحدى العصابات الأيرلندية في بوسطن. عند إصدار الفيلم تلقى مراجعات إيجابية جداً وأصبح واحداً من أعلى الأفلام تصنيفاً في 2006.[11] أشاد النقاد بأداء دي كابريو وحصل على جائزة ستالايت لأفضل ممثلٍ مساعدٍ. في العام نفسه رَشحت نقابة ممثلي الشاشة والغولدن غلوب دي كابريو مرتين في نفس الحفل -مرةً عن كل فيلم-، وبالإضافة إلى ذلك، فقد حَصل على ترشيحه الثالث لجائزة الأوسكار عن فيلم الألماس الدموي. في عام 2008، قام بأداء دور البطولة مع راسل كرو في فيلم كتلة الأكاذيب المبني على روايةٍ تحمل نفس الاسم للمؤلف ديفيد إجناتيوس، وقد قام بإخراج الفيلم المخرج ريدلي سكوت.[12] في ذات العام شارك بدور البطولة مع كيت وينسليت في فيلم الطريق الثوري المبني على رواية تحمل نفس الاسم من تأليف ريتشارد ييتس؛ وهو ثاني فيلمٍ يجمعهما معاً بعد فيلم التايتانيك. الفيلم من إخراج سام ميندز، [13] وتدور أحداثه في خمسينيات القرن الماضي ويروي قصة زوجين عالقين في زواجٍ فاشلٍ. ترشّح الفيلم لـ3 جوائز أوسكار، وترشّح ليوناردو أيضاً للمرة السابعة لنيل جائزة غولدن غلوب.[14]
في عام 2010، شارك ليوناردو في دور البطولة لفيلم الإثارة النفسي جزيرة شاتر المبنيّ أيضاً على روايةٍ تحمل نفس الاسم صدرت في 2003 من تأليف دينيس ليهان، ولعِبَ فيه دور مُحققٍ فيدراليٍّ يُسافر إلى مشفى أشكليف للمجرمين المختلين عقلياً الواقع في جزيرة شاتر للتحقيق في قضية هرب واختفاء المريضة رايتشل سولاندو في ظروفٍ غامضةٍ. وصلت إيرادات الفيلم إلى ما يربو عن 294 مليون دولار.[15][16] وفي نفس العام أيضاً مثّل دور البطولة في فيلمٍ من إخراج كريستوفر نولان يحمل اسم إنسبشن، الذي يتحدّث عن تجربة التحكم بالأحلام والأحلام الواضحة، حيث لعب دور دوم كوب المتخصّص في سرقة الأفكار وذلك بالدخول لأحلام الضحايا وسرقة أفكارهم والأسرار المهمّة في حياتهم.[17][18] نال الفيلم بعد صدوره استحسان النُقّاد وردود فعلٍ إيجابيّةٍ، ووصلت إيراداته لأكثر من 825 مليون دولار حول العالم.[19] فاز الفيلم كذلك بـ4 جوائز أوسكار و125 جائزةً أخرى.[20]
في 2011 لعب دور البطولة إلى جانب أرمي هامرونعومي واتس في فيلم جيه إيدغار للكاتب داستن لانس بلاك والذي يروي السيرة الذاتية لـإدغار هوفر كانت مراجعات الفيلم متباينةً، وأعُجب النُقّاد بأداء ليوناردو إلا أنهم لم يستحسنوا الفيلم بشكلٍ عامٍ.[21] وأشاد روجر إيبرت بأداء ليو وقال بأنّه «أتقن الشخصية بشكلٍ كاملٍ، بل ربما أنه أتقن شخصية هوفر أكثر من هوفر نفسه!».[22] في 2012 شارك في فيلم غربٍ أمريكي مع المخرج كوينتن تارانتينو في جانغو الحر. تلقّى الفيلم مراجعاتٍ إيجابيّةً من النُقّاد،[23] وحصل دي كابريو على ترشيحه التاسع لجائزة الغولدن غلوب.[24] وصلت إيرادات الفيلم إلى 424 مليون دولار حول العالم.[25] فيلم دي كابريو التالي كان غاتسبي العظيم مرة أخرى مع المخرج باز لورمان (بعد فيلم روميو + جولييت عام 1996)، القصة من تأليف فرنسيس سكوت فيتزجيرالد عام 1925، بطولة دي كابريو كانت مع كاري موليجانوتوبي ماغواير. صدر الفيلم في 10 مايو 2013.[26][27] حقق الفيلم إيرادات يصل قدرها إلى 351,040,419 دولار في جميع أنحاء العالم[28] ليصبح بذلك أعلى أفلام المخرج باز لورمان جمعًا للإيرادات.[29] في عام 2013، عَمل دي كابريو للمرة الخامسة مع المخرج مارتن سكورسيزي في فيلم ذئب وول ستريت، قصة الفيلم مستوحاة من حياة جوردان بيلفورت، الذي اعتقل في أواخر التسعينيات لتزوير الأوراق المالية وغسيل الأموال.[30][31] حَصل دي كابريو عن أدائه في الفيلم على جائزة غولدن غلوب لأفضل ممثل في فيلم موسيقي أو كوميدي وعلى ترشيحه الرابع لجائزة الأوسكار عن فئة التمثيل.[32][33] في أبريل 2014، بدء دي كابريو العمل على فيلم العائد بالتعاون مع المُخرج أليخاندرو غونزالس إناريتو والممثل توم هاردي.[34][35] الفيلم مُقتبسٌ من روايةٍ للكاتب مايكل بانك، وتسرد أحداثاً حقيقيةً وقعت في مطلع القرن التاسع عشر حول صائد الحيوانات البرية هيو غلاس (ديكابريو) الذي ينضم لمجموعةٍ من الصيادين في رحلةٍ محفوفةٍ بالمخاطر لإحدى الأراضي الأمريكية غير المُكتشفة على ضفاف نهر ميزوري. وقد عرض الفيلم في نهاية عام 2015،[36][37] وفاز دي كابريو بجائزة الأوسكار لأفضل ممثل عن هذا الدور.[38]