سبيل تقليدي متمم

السبل التقليدية والبديلة مع البروتينات المقابلة ل.

السبيل التقليدي المتمم هو أحد السبل الثلاثة التي تفعل جملة المتممة التي تشكل جزءًا من الجهاز المناعي. يبدأ السبيل التقليدي بمعقدات الضد-مستضد والغلوبولينات المناعية من النمط الأسوي، الغلوبولين المناعي ج (آي جي جي) والغلوبولين المناعي م (آي جي إم).[1][2]

بعد التفعيل، تعمل مجموعة من البروتينات على إنتاج كونفيرتاز C3 (C4b2b، وتاريخيًا C4b2a)، الذي يشطر البروتين C3. يرتبط مكون C3b من البروتين C3 المنشطر بكونفيرتاز C3 (C4b2b) من أجل إنتاج كونفيرتاز C5 (C4b2b3b)، الذي يشطر البروتين C5. تجذب المركبات المنشطرة الخلايا البلعمية إلى موقع الإصابة وتقوم بوسم الخلايا المستهدفة التي يجب إزالتها بعملية البلعمة. بالإضافة لذلك، يحفز كونفيرتاز C5 على بدء الطور النهائي من جملة المتممة، ما يؤدي لتجمع معقد الهجوم الغشائي (إم إيه سي). يصنع معقد الهجوم الغشائي مسامًا على غشاء الخلايا المستهدفة، ويحث على انحلال الخلية وموتها.[2][3]

يفعل السبيل التقليدي المتمم أيضًا من قبل الخلايا المستماتة، والخلايا النخرية، وبروتينات الطور الحاد.[1][3][4]

شلال المتممة

البسيل المتمم التقليدي المؤدي إلى شلال متمم يتشاركه مع السبيل البديل.

يتميز السبيل التقليدي عن غيره من سبل المتممة بمحدثات تفعيله المميزة وطريقة تسلسل شلال المتممة الخاص به. يُتبع تفعيل السبل المتممة من خلال السبيل التقليدي أو البديل أو اللكتيني بشلال من التفاعلات التي تؤدي في نهاية الأمر لإطلاق معقد الهجوم الغشائي.

البدء

يبدأ السبيل التقليدي المتمم بارتباط معقد الضد-مستضد بالبروتين C1q. تميز المناطق الكروية من C1q المنطقة Fc من الضد الأسوي للغلوبولين المناعي (ج) أو (م) وترتبط به. وقد ترتبط أيضًا هذه المناطق الكروية من C1q ببروتينات سطح الجراثيم والفيروسات، والخلايا المستماتة، وبروتينات الطور الحاد. بغياب عوامل التفعيل هذه، تعتبر C1q جزء من معقد C1 غير الفعال والمؤلف من ستة جزيئات من C1q، وجزيئين من C1r، وجزيئين من C1s.[1][4][5]

تشكل كونفيرتاز C3

يؤدي ارتباط C1q لتغيرات تشكيلية ولتفعيل بروتياز السيرين C1r. ينشطر C1r المفعل فيما بعد ويفعل بروتياز السيرين C1s. يشطر C1s المفعل كل من C4 إلى C4a وC4b، وC2 إلى C2a وC2b. تقوم الشدفات الكبرى C4b وC2b بتشكيل C4b2b (وفقًا للمصطلحات القديمة، C2a وC4b2a)، وهو كونفيرتاز C3 في السبيل التقليدي. يقوم كونفيرتاز C3 بعد ذلك بشطر C3 إلى C3a وC3b. وبينما يتفاعل ذيفان التآقي C3a مع مستقبله C3a (C3aR) لجذب الكريات البيضاء، يساهم C3b باستكمال تفعيل جملة المتممة.[1][3][6]

تشكل كونفيرتاز C5 ومعقد الهجوم الغشائي

يرتبط C3b بكونفيرتاز C3 (C4b2b)، ليشكل كونفيرتاز C5 (C4b2b3b). يقوم كونفيرتاز C5 بعد ذلك بشطر C5 إلى C5a وC5b. يتفاعل ذيفان التآقي C5a (تمامًا كما في C3a) مع مستقبله C5a (C5aR) لجذب الكريات البيض. تشكل التفاعلات المتسلسلة بين C5b والمكونات النهائية الأخرى C6، وC7، وC8، وC9 معقد الهجوم الغشائي أو معقد C5b-9 الذي يشكل مسامًا على أغشية الخلايا المستهدفة من أجل الانحلال.[7]

الأهمية السريرية

يتداخل السبيل التقليدي المتمم في عدد من الأمراض المتعلقة بالممرضات بسبب دوره في تنشيط الجهاز المناعي. جملة المتممة مسؤولة عن الاستجابة المناعية الالتهابية في الأنسجة الشحمية التي تؤثر على تطور البدانة.[8] تنشط البدانة بدورها في مستوياتها المرتفعة بشكل غير طبيعي جملة المتممة بإنتاج مكون C1 في السبيل التقليدي، ما يؤدي لالتهاب النسيج ومقاومة الأنسولين في نهاية الأمر، ومع ذلك، ما زالت الآلية ذاتها التي تسبب ذلك غير معروفة.[8]

طُورت معالجات مناعية لكشف وتدمير الخلايا المصابة بفيروس العوز المناعي البشري عبر تفعيل السبيل التقليدي المتمم.[9] تشمل هذه العملية صنع ببتيدات تخليقية تستهدف المناطق المحمية ببروتينات الإيدز الخاصة وحث استجابة ضد مناعية خاصة من خلال الغلوبولينات المناعية ج (آي جي جي). يعتبر ذلك مهمًا في استهداف الفيروس في طوره داخل الخلوي لكي تستطيع الأضداد الخاصة بالببتيدات التخليقية إطلاق السبيل التقليدي المتمم والحث على موت الخلايا المصابة بالإيدز.

يقاوم السبيل التقليدي المتمم أيضًا العنقوديات المذهبة المقاومة للميتيسلين. وجُدت متغيرات معينة خاصة بالغلوبولين المناعي م (آي جي إم) تستطيع ربط العنقوديات المذهبة المقاومة للميتيسلين[10] بالإضافة لدورها الأساسي في تفعيل المتممة من خلال السبيل التقليدي وتحطيم الجراثيم الذي يتبع ذلك. أثبتت فعالية المعالجات التي تستخدم تفعيل السبيل المتمم التقليدي في استهداف وقتل الخلايا السرطانية ومهاجمة الأورام.[11] أثبت دور تاكيبليسن (Tachyplesin)، ببتيد صغير، في إظهار هذه التأثيرات. إذ يحفز جذب C1q وتنشيط حدثيات الشلال عند حقنه في النسيج المستهدف، ما يؤدي في نهاية الأمر لتشكل معقد C5b-9 الذي يؤذي الخلايا الورمية ويقتلها.

يؤدي عدم انتظام السبيل التقليدي المتمم الناجم عن عوز مثبط C1 لحدوث وذمات وعائية نوبية. قد يكون عوز مثبط C1 وراثيًا أو مكتسبًا، مسببًا وذمة وعائية وراثية أو مكتسبة.[12] يلعب مثبط C1 دورًا هامًا في إلغاء تفعيل C1r وC1s من أجل إيقاف تفعيل شلال المتممة في السبيل التقليدي.[13] يتحكم مثبط C1 في العمليات التي تشمل المحافظة على النفوذية الوعائية. ونتيجةً لذلك، تؤدي المستويات المنخفضة من مثبط C1 لأقل من 50% من المستوى القياسي لارتفاع النفوذية الوعائية، التي تتظاهر بالوذمة الوعائية. تمت الموافقة على استخدام مثبط C1 الخاص بالبلازما البشرية سينرايز (Cinryze) في عام 2008 من أجل منع هجمات الوذمات الوعائية الوراثية.[14][15]

يؤدي عوز بروتين C1q في السبيل التقليدي المتمم لتطور ذئبة حمامية جهازية.[16] من بين العديد من وظائف C1q، يحثC1q على تصفية المعقدات المناعية والخلايا المستماتة عبر تفعيل السبيل التقليدي وارتباطه المباشر بالبلاعم.[17] وبذلك، تتظاهر الذئبة الحمامية الجهازية الناجمة عن الكميات غير الكافية من C1q بتراكم الأضداد الذاتية والخلايا المستماتة. تبحث الدراسات في الأضداد الموجهة ضد C1q كعلامة تشخيصية للذئبة الحمامية الجهازية.[18][19]

مراجع

  1. ^ ا ب ج د Noris، Marina؛ Remuzzi، Giuseppe (نوفمبر 2013). "Overview of Complement Activation and Regulation". Seminars in Nephrology. ج. 33 ع. 6: 479–492. DOI:10.1016/j.semnephrol.2013.08.001. PMC:3820029. PMID:24161035.
  2. ^ ا ب Vignesh، Pandiarajan؛ Rawat، Amit؛ Sharma، Madhubala؛ Singh، Surjit (فبراير 2017). "Complement in autoimmune diseases". Clinica Chimica Acta. ج. 465: 123–130. DOI:10.1016/j.cca.2016.12.017. PMID:28040558.
  3. ^ ا ب ج Nesargikar، Prabhu؛ Spiller، B.؛ Chavez، R. (يونيو 2012). "The complement system: History, pathways, cascade and inhibitors". European Journal of Microbiology and Immunology. ج. 2 ع. 2: 103–111. DOI:10.1556/EuJMI.2.2012.2.2. PMC:3956958. PMID:24672678.
  4. ^ ا ب Thielens، Nicole M.؛ Tedesco، Francesco؛ Bohlson، Suzanne S.؛ Gaboriaud، Christine؛ Tenner، Andrea J. (يونيو 2017). "C1q: A fresh look upon an old molecule". Molecular Immunology. ج. 89: 73–83. DOI:10.1016/j.molimm.2017.05.025. PMC:5582005. PMID:28601358.
  5. ^ Ahearn، Joseph M.؛ Fearon، Douglas T. (1 يناير 1989). Dixon، Frank J. (المحرر). Structure and Function of the Complement Receptors, CR1 (CD35) and CR2 (CD21). ج. 46. ص. 183–219. DOI:10.1016/s0065-2776(08)60654-9. ISBN:9780120224463. PMID:2551147. {{استشهاد بكتاب}}: |صحيفة= تُجوهل (مساعدة)
  6. ^ Krych-Goldberg، M.؛ Atkinson، J. P. (1 أبريل 2001). "Structure-function relationships of complement receptor type 1". Immunological Reviews. ج. 180: 112–122. DOI:10.1034/j.1600-065x.2001.1800110.x. ISSN:0105-2896. PMID:11414353.
  7. ^ Rus, Horea; Cudrici, Cornelia; Niculescu, Florin (1 Nov 2005). "The role of the complement system in innate immunity". Immunologic Research (بالإنجليزية). 33 (2): 103–112. DOI:10.1385/IR:33:2:103. ISSN:0257-277X. PMID:16234578.
  8. ^ ا ب Zhang, Jinhui; Wright, Wendy; Bernlohr, David A.; Cushman, Samuel W.; Chen, Xiaoli (1 May 2007). "Alterations of the classic pathway of complement in adipose tissue of obesity and insulin resistance". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism (بالإنجليزية). 292 (5): E1433–E1440. DOI:10.1152/ajpendo.00664.2006. ISSN:0193-1849. PMID:17244723.
  9. ^ Pleguezuelos, Olga; Stoloff, Gregory A; Caparrós-Wanderley, Wilson (4 Apr 2013). "Synthetic immunotherapy induces HIV virus specific Th1 cytotoxic response and death of an HIV-1 infected human cell line through classic complement activation". Virology Journal (بالإنجليزية). 10 (1): 107. DOI:10.1186/1743-422x-10-107. PMC:3626621. PMID:23557359.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  10. ^ An، Jingang؛ Li، Zhengxiao؛ Dong، Yingying؛ Wu، Jiawen؛ Ren، Jianwen (22 مايو 2015). "Complement activation contributes to the anti-methicillin-resistant Staphylococcus aureus effect of natural anti-keratin antibody". Biochemical and Biophysical Research Communications. ج. 461 ع. 1: 142–147. DOI:10.1016/j.bbrc.2015.03.182. PMID:25862372.
  11. ^ Chen, Jinguo; Xu, Xue-Ming; Underhill, Charles B.; Yang, Shanmin; Wang, Luping; Chen, Yixin; Hong, Shuigen; Creswell, Karen; Zhang, Lurong (1 Jun 2005). "Tachyplesin Activates the Classic Complement Pathway to Kill Tumor Cells". Cancer Research (بالإنجليزية). 65 (11): 4614–4622. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-2253. ISSN:0008-5472. PMID:15930279. Archived from the original on 2019-05-07.
  12. ^ Cugno، Massimo؛ Zanichelli، Andrea؛ Foieni، Fabrizio؛ Caccia، Sonia؛ Cicardi، Marco (2009). "C1-inhibitor deficiency and angioedema: molecular mechanisms and clinical progress". Trends in Molecular Medicine. ج. 15 ع. 2: 69–78. DOI:10.1016/j.molmed.2008.12.001. PMID:19162547.
  13. ^ Levy, Michael; Mealy, Maureen A. (1 Jun 2014). "Purified human C1-esterase inhibitor is safe in acute relapses of neuromyelitis optica". Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation (بالإنجليزية). 1 (1): e5. DOI:10.1212/nxi.0000000000000005. ISSN:2332-7812. PMC:4202676. PMID:25340061.
  14. ^ Lunn, Michael (24 Aug 2010). "Cinryze™ as the first approved C1 inhibitor in the USA for the treatment of hereditary angioedema: approval, efficacy and safety". Journal of Blood Medicine (بالإنجليزية). 1: 163–70. DOI:10.2147/jbm.s9576. PMC:3262319. PMID:22282695.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  15. ^ "Approval History, Letters, Reviews and Related Documents - CINRYZE". مؤرشف من الأصل في 2019-04-23. اطلع عليه بتاريخ 2015-01-21.
  16. ^ Stegert، Mihaela؛ Bock، Merete؛ Trendelenburg، Marten (2015). "Clinical presentation of human C1q deficiency: How much of a lupus?". Molecular Immunology. ج. 67 ع. 1: 3–11. DOI:10.1016/j.molimm.2015.03.007. PMID:25846716.
  17. ^ Taylor، Philip R.؛ Carugati، Anna؛ Fadok، Valerie A.؛ Cook، H. Terence؛ Andrews، Mark؛ Carroll، Michael C.؛ Savill، John S.؛ Henson، Peter M.؛ Botto، Marina (7 أغسطس 2000). "A Hierarchical Role for Classical Pathway Complement Proteins in the Clearance of Apoptotic Cells in Vivo". The Journal of Experimental Medicine. ج. 192 ع. 3: 359–366. DOI:10.1084/jem.192.3.359. ISSN:0022-1007. PMC:2193213. PMID:10934224.
  18. ^ Chi, Shuhong; Yu, Yunxia; Shi, Juan; Zhang, Yurong; Yang, Jijuan; Yang, Lijuan; Liu, Xiaoming (2015). "Antibodies against C1q Are a Valuable Serological Marker for Identification of Systemic Lupus Erythematosus Patients with Active Lupus Nephritis". Disease Markers (بالإنجليزية). 2015: 450351. DOI:10.1155/2015/450351. ISSN:0278-0240. PMC:4621353. PMID:26549923.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  19. ^ Mahler, Michael; van Schaarenburg, Rosanne; Trouw, Leendert (2013). "Anti-C1q Autoantibodies, Novel Tests, and Clinical Consequences". Frontiers in Immunology (بالإنجليزية). 4: 117. DOI:10.3389/fimmu.2013.00117. ISSN:1664-3224. PMC:3653116. PMID:23717311.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)