Setelah keluar dari sekolah hukum, Van Gogh bekerja sebagai seorang penyelia pentas. Film pertama yang diarahkannya adalah Luger pada tahun 1981. Untuk film yang berjudul Blind Date (1996) dan In het belang van de staat ("Dalam Kepentingan Negara", 1997) dia menerima anugerah Gouden Kalf (versi Belanda untuk penghargaan Oscar). Sebagai seorang aktor, Van Gogh pernah bermain dalam film berjudul De Noorderlingen ("Orang Utara", 1992). Setelah itu, dia bekerja dalam industri televisi sambil menulis ulasan untuk harian Metro dan surat kabar-surat kabar yang lain.
Buku terakhirnya (2003) adalah Allah weet het beter ("Allah Lebih Mengetahui") yang mengandung kritiknya mengenai Islam yang disampaikan dengan cara yang sinis dan menyindir. Van Gogh dikenal sebagai seorang pengkritik Islam yang vokal (terutama sekali setelah kejadian serangan 11 September 2001). Dia juga menyokong kuat pencalonan seorang perempuan yang berhaluan liberal, Ayaan Hirsi Ali (asal Somalia) untuk menjadi anggota parlemen Belanda.
Bersama Hirsi Ali, dia membuat sebuah film kontroversial, Submission. Film ini mengisahkan tentang "penganiayaan" yang konon sering dialami oleh wanita Islam di tangan suaminya. Ia memaparkan empat orang wanita yang telah 'dianiaya', dengan pakaian tembus cahaya yang dihiasi dengan ayat-ayat Al Quran. Setelah film ini diedarkan, Van Gogh dan Hirsi Ali menerima ancaman mati. Van Gogh tidak menganggap serius ancaman tersebut dan menolak perlindungan apapun.
Kematian
Pada awal pagi hari Selasa, 2 November 2004, Van Gogh didapati tewas di depan kantor Amsterdam East di sudut jalan Linnaeusstraat dan Mauritskade. Dia telah ditikam dan ditembak tujuh kali dan langsung meninggal. Polisi Belanda menangkap 8 orang yang dicurigai terlibat dalam pembunuhan Van Gogh. Enam dari mereka berasal dari Maroko, satu dari Aljazair dan satu lagi berkebangsaan Spanyol-Maroko.
Sebelum kematiannya, Van Gogh sedang dalam proses menerbitkan film "0605" yang mengisahkan pembunuhan anggota parlemen Belanda, Pim Fortuyn.
