Dauani Mastis disebutkan dalam sejumlah legenda dan mitos. Kota ini dinamai menurut anak sungai yang amat kecil, Telšė yang mengalir ke Danau Mastis. Sebuah legenda menyebutkan bahwa seorang ksatria bernama Džiugas mendirikan kota ini. Telšiai disebutkan dalam sumber tertulis pertama kali sekitar tahun 1450.
Selama tahun-tahun kemerdekaan Lituania, 1918-1940, Telšiai berkembang pesat. Beberapa sekolah tinggi pria dan wanita, sebuah sekolah kerajinan dan seminari guru didirikan. Museum Alka didirikan, dan beberapa perkumpulan budaya didirikan.[1]
Selama pendudukan pertama Soviet, sebagai akibat pakta Molotov-Ribbentrop, Telšiai menjadi tidak populer akibat pembantaian Rainiai di dekat kota ini, pembantaian massal atas 79 TaPol Lituania yang dilakukan oleh Tentara Merah di hutan dekatnya, selama malam 24-25 Juni 1941.
Komunitas Yahudi bangga akan yeshivanya (perguruan rabbi) yang masyhur. Pada tahun 1941, yeshiva Telshe didirikan di Cleveland, Ohio oleh sekelompok anggota pengajar yang melarikan diri dari pembantaian di Eropa. Bangunan yeshiva yang asli masih berdiri di Telšiai.
Pada masa pendudukan Jerman Nazi semasa Perang Dunia II, penduduk Yahudi Telšiai hampir semuanya dibantai.
