Sebuah keuskupan yang berpusat di Alessandria didirikan pada tahun 1175 oleh Paus Aleksander III, dan sebuah katedral yang didedikasikan untuk Santo Petrus dibangun sebagai tempat kedudukan uskup pada saat itu. Namun ukurannya terlalu kecil, sehingga dibongkar dan dibangun kembali antara tahun 1288 dan 1297. Katedral ini dihancurkan karena alasan taktis militer atas perintah Napoleon Bonaparte pada tahun 1803.
Uskup dan kapitel yang direbut mendapat izin dari jenderal pasukan pendudukan Prancis untuk mengangkat gereja St Mark ke status katedral. Gereja ini dibangun pada abad ke-13 untuk digunakan oleh Dominikan. Pasukan Prancis telah menyita tempat itu pada tahun 1797. Namun gereja tersebut harus dibangun kembali: hal ini terjadi dari tahun 1807 hingga 1810, dan katedral Neo-klasik yang baru, dinamai menurut nama Santo Petrus dan Santo Markus, dibuka pada bulan Desember 1810.
Pemugaran besar-besaran dilakukan dari tahun 1875 hingga 1879, dan katedral sebenarnya baru ditahbiskan pada tahun 1879, di akhir pekerjaan selanjutnya. Bagian dalamnya rusak parah akibat kebakaran pada tahun 1925, dan direnovasi secara ekstensif antara tahun 1925 dan 1929.
