Epidemi cocoliztli atau penularan besar[1] adalah istilah yang dipakai untuk jutaan kematian di wilayah New Spain (kini Meksiko) pada abad ke-16 yang diatributkan kepada satu penyakit atau lebih yang disebut cocoliztli, sebuah penyakit misterius yang memiliki gejala demam tinggi dan pendarahan. Penyakit tersebut dikenal sebagai Cocoliztli oleh suku Aztek, dan berdampak pada penurunan demografi di wilayah tersebut, terutama pada penduduk asli. Berdasarkan pada jumlah kematian, wabah tersebut sering disebut sebagai epidemi penyakit terburuk dalam sejarah Meksiko.[2]
