Gereja ini dibangun antara tahun 1606 dan 1611 oleh Barnabites dari arsitek Ambrogio Magenta atau Mazenta. Perlindungan untuk gereja ini terutama berasal dari Pangeran Virgilio Spada, saudara laki-laki Kardinal Bernardino Spada. Keluarga Barnabit, juga dikenal sebagai Klerus Reguler St Paul, menamai gereja ini sebagai Maggiore untuk membedakannya dari dua gereja San Paolo lainnya di Bologna. Antara tahun 1634 dan 1636 fasad ini dibangun sesuai desain Ercole Fichi. Fasadnya, terbuat dari batu bata dan batu, memiliki patung St Peter dan Paul, masing-masing karya Domenico Maria Mirandola dan G. Cruventi.[1]
Selama invasi Napoleon, kaum Barnabita ditindas, dan gereja tersebut dijadikan gereja paroki pada tahun 1819. Kemudian ditutup kembali, dan ditahbiskan kembali pada tahun 1878. Pada tahun 1959 gereja tersebut dikembalikan ke kaum Barnabita, dan dua tahun kemudian diangkat menjadi basilika minor oleh Paus Yohanes XIII.[2]
Di dalam gedung, kubahnya diberi lukisan dinding dengan pemandangan St Paul di Areopagus Athena oleh Antonio dan Giuseppe Rolli. Antonio meninggal setelah terjatuh dari perancah, dan pekerjaannya diselesaikan oleh saudaranya. Cupola, apse, sakristi, dan dua kapel di transept diberi lukisan quadratura oleh Pietro Farina, dan figur oleh Giuseppe Antonio Caccioli[3]
Altar utama (1643-1650) menampilkan kelompok patung marmer dramatis Pemenggalan Kepala Santo Paulus (dipahat di Roma pada tahun 1634, tetapi baru dipasang pada tahun 1644) oleh Alessandro Algardi. Algardi juga menyelesaikan plakat perunggu di altar. Karya-karyanya dipesan oleh Pangeran Spada.[4] Pengaturan arsitektural altar, digambarkan oleh beberapa orang sebagai Baldacchino, memiliki kolom Korintus dan serambi yang menonjol berdasarkan desain yang dikaitkan dengan arsitek Borromini.[5][6]
Altar gereja memiliki mahakarya karya Guercino dan Giuseppe Maria Crespi. Di kapel kedua terdapat kanvas yang menggambarkan Paradise karya Lodovico Carracci.[7] Nicolo Tornioli melukis Kain Membunuh Habel dan Jacob bergulat dengan malaikat untuk gereja.
Di kapel ketiga terdapat Nativity dan Adoration of the Magi oleh Giacomo Cavedoni, dengan Flight to Egypt, Sunat, dan Yesus di antara para Pujangga di langit-langit. Kapel keempat memiliki Santo Gregorius menunjukkan Tuhan Bapa kepada Jiwa-Jiwa di Api Penyucian oleh Guercino. Kios paduan suara kayu sangat dihiasi dengan ukiran. Kapel kedelapan memiliki Komuni St Jerome oleh Lucio Massari. Kapel kesembilan memiliki Pembaptisan Yesus, Kelahiran, dan Kematian Santo Yohanes Pembaptis oleh Giacomo Cavedoni.[8]
