Nimodipin

Nimodipin
Nama sistematis (IUPAC)
3-(2-Metoksietil) 5-propan-2-il 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dikarboksilat
Data klinis
Nama dagang Nimotop, Nymalize, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a689010
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan C(AU)
Status hukum ℞-only (US)
Rute Intravena, oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 13% (oral)
Ikatan protein 95%
Metabolisme Hati
Waktu paruh 8–9 jam
Ekskresi Feses dan Urin
Pengenal
Nomor CAS 66085-59-4 YaY
Kode ATC C08CA06
PubChem CID 4497
Ligan IUPHAR 2523
DrugBank DB00393
ChemSpider 4341 YaY
UNII 57WA9QZ5WH YaY
KEGG D00438 YaY
ChEMBL CHEMBL1428 YaY
Data kimia
Rumus C21H26N2O7 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C21H26N2O7/c1-12(2)30-21(25)18-14(4)22-13(3)17(20(24)29-10-9-28-5)19(18)15-7-6-8-16(11-15)23(26)27/h6-8,11-12,19,22H,9-10H2,1-5H3 YaY
    Key:UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N YaY

Data fisik
Titik lebur 125 °C (257 °F)

Nimodipin adalah penghambat saluran kalsium yang digunakan untuk mencegah vasospasme sekunder akibat perdarahan subaraknoid (salah satu bentuk pendarahan otak). Obat ini awalnya dikembangkan dalam kelas penghalang saluran kalsium karena digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi, tetapi tidak digunakan untuk indikasi ini.

Obat ini dipatenkan pada tahun 1971[1] dan disetujui untuk penggunaan medis di AS pada tahun 1988.[2] Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Jerman pada tahun 1985.[3]

Kegunaan dalam medis

Karena memiliki beberapa selektivitas untuk pembuluh darah otak, penggunaan utama nimodipin adalah dalam pencegahan vasospasme otak dan iskemia yang diakibatkannya, komplikasi dari perdarahan subaraknoid (salah satu bentuk perdarahan otak), khususnya dari aneurisma berry intrakranial yang pecah terlepas dari kondisi neurologis pasien pasca-iktus.[4] Pemberiannya dimulai dalam waktu 4 hari setelah perdarahan subaraknoid dan dilanjutkan selama tiga minggu. Jika tekanan darah turun lebih dari 5%, dosis disesuaikan. Masih ada kontroversi mengenai penggunaan nimodipin intravena secara rutin.[5][6]

Sebuah uji coba tahun 2003 (Belfort et al.) menemukan nimodipin lebih rendah daripada magnesium sulfat dalam mencegah sawan pada wanita dengan pre-eklampsia berat.[7]

Nimodipin tidak secara teratur digunakan untuk mengobati cedera kepala. Beberapa penelitian telah dilakukan untuk mengevaluasi penggunaannya untuk perdarahan subaraknoid traumatis; tinjauan sistematis dari 4 uji coba tidak menunjukkan manfaat signifikan bagi pasien yang menerima terapi nimodipin.[8] Ada satu laporan kasus nimodipin yang berhasil digunakan untuk pengobatan siklus bipolar ultradian setelah cedera otak, dan kemudian amigdalohipokampektomi.[9]

Dosis

Dosis reguler adalah tablet 60 mg setiap empat jam. Jika pasien tidak dapat minum tablet secara oral, dapat diberikan melalui infus intravena dengan kecepatan 1–2 mg/jam (dosis lebih rendah jika berat badan <70 kg atau tekanan darah terlalu rendah),[5] tetapi sejak penghentian sediaan IV, pemberian melalui tabung nasogastrik menjadi alternatif.

Kontraindikasi

Meskipun nimodipin kadang-kadang diberikan secara intravena di masa lalu, FDA mengeluarkan peringatan pada bulan Januari 2006, memperingatkan bahwa mereka telah menerima laporan tentang sediaan oral yang disetujui digunakan secara intravena, yang menyebabkan komplikasi serius; hal ini terjadi meskipun ada peringatan pada kotaknya yang menyatakan bahwa hal ini tidak boleh dilakukan.[10]

Efek samping

FDA telah mengklasifikasikan efek samping ke dalam kelompok berdasarkan tingkat dosis pada tiap 4 jam. Untuk kelompok dosis tinggi (90 mg) kurang dari 1% kelompok mengalami kondisi buruk termasuk gatal, pendarahan gastrointestinal, trombositopenia, penurunan neurologis, muntah, diaforesis, gagal jantung kongestif, hiponatremia, penurunan jumlah trombosit, koagulasi intravaskular diseminata, dan trombosis vena dalam.[4]

Farmakokinetik

Penyerapan

Setelah pemberian oral, obat ini mencapai konsentrasi plasma puncak dalam waktu satu setengah jam. Pasien yang mengonsumsi antikonvulsan yang menginduksi enzim memiliki konsentrasi plasma yang lebih rendah, sementara pasien yang mengonsumsi natrium valproat memiliki konsentrasi yang jauh lebih tinggi.[11]

Metabolisme

Nimodipin dimetabolisme dalam metabolisme lintas pertama. Cincin dihidropiridina dari nimodipin didehidrogenasi dalam sel hati, suatu proses yang diatur oleh sitokrom P450 isoform 3A (CYP3A). Namun, hal ini dapat dihambat sepenuhnya oleh troleandomisin (antibiotik) atau ketokonazol (obat antijamur).[12]

Mode kerja

Nimodipin mengikat secara spesifik saluran kalsium tipe L yang diatur oleh tegangan. Ada banyak teori tentang mekanismenya dalam mencegah vasospasme, tetapi tidak ada yang konklusif.[13]

Nimodipin juga ditemukan bertindak sebagai antagonis reseptor mineralokortikoid, atau sebagai antimineralokortikoid.[14]

Sintesis

Penghalang saluran kalsium dihidropiridina. Prepn:[15] H. Meyer et al., U.S. Patent 3.799.934 (1974 to Bayer).

Asetoasetat (2) yang merupakan kunci sintesis nimodipin (5) diperoleh melalui alkilasi natrium asetoasetat dengan 2-metoksi etil klorida, kondensasi aldol dari meta-nitrobenzena (1) dan reaksi selanjutnya dari zat antara dengan enamina (4) menghasilkan nimodipin.

Stereokimia

Nimodipin mengandung stereosenter dan dapat hadir sebagai salah satu dari dua enantiomer. Obat ini adalah campuran rasemat, campuran yang sama dari bentuk (R) dan (S).[16]

Enantiomer nimodipin

(R)-Nimodipin
nomor CAS: 77940-92-2
(S)-Nimodipin
nomor CAS: 77940-93-3

Referensi

  1. ^ GB 1358951, Meyer H, Bossert F, Vater W, Stoepel KN, "New esters, their production, and their medicinal use", diterbitkan tanggal 1974-07-03, diberikan kepada Bayer AG 
  2. ^ "US FDA NDA 018869" (New drug approval from the US FDA). Drugs@FDA.gov Approved Drugs. Food and Drug Administration of the United States (FDA). December 28, 1988. Diakses tanggal April 11, 2019. Nimodipine (...) approved for the treatment of high blood pressure (...) 
  3. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. hlm. 464. ISBN 9783527607495. 
  4. ^ a b "FDA approved Labeling text. Nimotop (nimodipine) Capsules For Oral Use" (PDF). Food and Drug Administration. December 2005. Diakses tanggal July 21, 2009. 
  5. ^ a b Janjua N, Mayer SA (April 2003). "Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage". Current Opinion in Critical Care. 9 (2): 113–119. doi:10.1097/00075198-200304000-00006. PMID 12657973. 
  6. ^ Allen GS, Ahn HS, Preziosi TJ, Battye R, Boone SC, Boone SC, et al. (March 1983). "Cerebral arterial spasm--a controlled trial of nimodipine in patients with subarachnoid hemorrhage". The New England Journal of Medicine. 308 (11): 619–624. doi:10.1056/NEJM198303173081103. PMID 6338383. 
  7. ^ Belfort MA, Anthony J, Saade GR, Allen JC (January 2003). "A comparison of magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia". The New England Journal of Medicine. 348 (4): 304–311. doi:10.1056/NEJMoa021180 alt=Dapat diakses gratis. PMID 12540643. 
  8. ^ Vergouwen MD, Vermeulen M, Roos YB (December 2006). "Effect of nimodipine on outcome in patients with traumatic subarachnoid haemorrhage: a systematic review". The Lancet. Neurology. 5 (12): 1029–1032. doi:10.1016/S1474-4422(06)70582-8. PMID 17110283. 
  9. ^ De León OA (February 2012). "Response to nimodipine in ultradian bipolar cycling after amygdalohippocampectomy". Journal of Clinical Psychopharmacology. 32 (1): 146–148. doi:10.1097/JCP.0b013e31823f9116. PMID 22217956. 
  10. ^ "Information for Healthcare Professionals: Nimodipine (marketed as Nimotop)". Food and Drug Administration. Diarsipkan dari versi asli tanggal July 22, 2017. Diakses tanggal July 21, 2009. 
  11. ^ Tartara A, Galimberti CA, Manni R, Parietti L, Zucca C, Baasch H, et al. (September 1991). "Differential effects of valproic acid and enzyme-inducing anticonvulsants on nimodipine pharmacokinetics in epileptic patients". British Journal of Clinical Pharmacology. 32 (3): 335–340. doi:10.1111/j.1365-2125.1991.tb03908.x. PMC 1368527 alt=Dapat diakses gratis. PMID 1777370. 
  12. ^ Liu XQ, Ren YL, Qian ZY, Wang GJ (August 2000). "Enzyme kinetics and inhibition of nimodipine metabolism in human liver microsomes" (PDF). Acta Pharmacologica Sinica. 21 (8): 690–694. PMID 11501176. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal July 8, 2011. Diakses tanggal April 11, 2009. 
  13. ^ Rang HP (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. 
  14. ^ Luther JM (September 2014). "Is there a new dawn for selective mineralocorticoid receptor antagonism?". Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 23 (5): 456–461. doi:10.1097/MNH.0000000000000051. PMC 4248353 alt=Dapat diakses gratis. PMID 24992570. 
  15. ^ DE 2117571, Meyer H, Bossert F, Vater W, Stoepel KN, "Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimitell I [Asymmetrical 1,4-dihydropyridine carboxylic acid esters, process for their preparation and their use as pharmaceuticals I]", diterbitkan tanggal 1972-10-19, diberikan kepada Bayer AG 
  16. ^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 204.

Bacaan lebih lanjut