|
Kuinidin
Kuinidin adalah agen antiaritmik kelas IA yang digunakan untuk mengobati gangguan irama jantung.[1] Obat ini merupakan diastereomer dari agen antimalaria kuinina,[2] yang awalnya berasal dari kulit pohon cinchona. Obat ini menyebabkan peningkatan durasi potensial aksi, serta interval QT yang memanjang. Pada tahun 2019, formulasi IV-nya tidak lagi diproduksi untuk digunakan di Amerika Serikat.[3] SejarahEfek kulit pohon cinchona (sumber botani yang menjadi sumber kuinidin) telah dikomentari jauh sebelum pemahaman tentang fisiologi jantung muncul. Jean-Baptiste de Sénac, dalam karyanya tahun 1749 tentang anatomi, fungsi, dan penyakit jantung, mengatakan hal berikut:
Sénac kemudian menjadi dokter Louis XV dari Prancis, penasihat negara, dan pengawas air mineral dan obat-obatan di Prancis. Sebagai hasil dari pengaruhnya, sepanjang abad ke-19, kuinidin digunakan untuk melengkapi terapi digitalis. Obat ini digambarkan sebagai das Opium des Herzens (candu jantung). Namun, penggunaan kuinidin untuk mengobati aritmia baru benar-benar berhasil karena seorang dokter mendengarkan pengamatan cermat dari salah satu pasiennya. Pada tahun 1912, Karel Frederik Wenckebach menemui seorang pria dengan fibrilasi atrium. Dia adalah seorang pedagang Belanda, yang terbiasa dengan ketertiban dalam urusannya. Dia juga ingin memiliki ketertiban dalam urusan jantungnya, dan bertanya: "mengapa ada spesialis jantung jika mereka tidak dapat menghilangkan fenomena yang sangat tidak menyenangkan ini ... dia tahu sendiri cara menghilangkan serangannya. Karena saya tidak percaya padanya, dia berjanji untuk kembali keesokan paginya dengan denyut nadi yang teratur, dan dia melakukannya." Pria itu secara tidak sengaja menemukan bahwa ketika dia mengonsumsi satu gram kuinina selama serangan, serangan itu dapat dihentikan dalam waktu 25 menit; jika tidak, serangan akan berlangsung selama dua hingga 14 hari. Wenckebach sering mencoba kuinina lagi, tetapi dia hanya berhasil pada satu pasien lainnya.[4] Dia menyebutkan hal ini secara sepintas dalam bukunya tentang aritmia jantung yang diterbitkan pada tahun 1914. Empat tahun kemudian, Walter von Frey dari Berlin melaporkan dalam jurnal medis terkemuka di Wina bahwa kuinidin adalah alkaloid cinchona utama yang paling efektif dari keempatnya dalam mengendalikan aritmia atrium.[6] Kegunaan dalam medisKuinidin kadang-kadang digunakan sebagai agen antiaritmia kelas I untuk mencegah aritmia ventrikel, khususnya pada Sindrom Brugada, meskipun keamanannya dalam indikasi ini tidak pasti.[1][7] Kuinidin mengurangi kekambuhan fibrilasi atrium setelah pasien menjalani kardioversi, tetapi memiliki efek proaritmia dan uji klinis menunjukkan bahwa hal itu dapat menyebabkan peningkatan mortalitas secara keseluruhan pada pasien ini.[8] Kuinidin juga digunakan untuk mengobati sindrom QT pendek.[9] Eli Lilly telah menghentikan produksi kuinidin glukonat parenteral di AS, dan ketersediaannya di masa mendatang di banyak negara tidak pasti.[10] Kegunaan lainAda satu penelitian yang mendukung penggunaan kombinasi baru dekstrometorfan dengan kuinidin dosis rendah dalam mengurangi gejala mudah tertawa dan menangis (afek pseudobulbar); jenis perilaku tidak terkendali yang cukup parah yang dapat terjadi pada berbagai patologi neurologis seperti sklerosis lateral amiotrofik dan sklerosis multipel. Dosis kuinidin (10 mg dua kali sehari) sekitar 1/40 dari dosis antiaritmia yang relatif rendah (400 mg, dua kali atau 3 kali sehari, sebagai contoh; dosis antiaritmia terkadang dapat melebihi 1500 mg/hari). Penulis tidak mengamati risiko keamanan yang signifikan saat menggunakan dosis kuinidin yang rendah, tetapi mendesak kehati-hatian dan juga menunjukkan bahwa kuinidin berinteraksi dengan sejumlah besar obat lain dengan cara yang berbahaya atau tidak terduga. Sebuah metaanalisis diterbitkan dengan merujuk hanya pada satu penelitian tersebut.[11][12] Meskipun kuinidin intravena terkadang digunakan untuk mengobati malaria Plasmodium falciparum, ketersediaan agen ini di masa mendatang tidak pasti.[13] Efek sampingKuinidin adalah penghambat enzim sitokrom P450 2D6, dan dapat menyebabkan peningkatan kadar lidokain, penyekat beta, opioid, dan beberapa antidepresan dalam darah. Kuinidin juga menghambat protein transpor P-glikoprotein, sehingga dapat menyebabkan beberapa obat yang bekerja secara perifer seperti loperamid memiliki efek samping pada sistem saraf pusat seperti depresi pernapasan jika kedua obat tersebut diberikan bersamaan.[14] Kuinidin dapat menyebabkan trombositopenia, hepatitis granulomatosa, miastenia gravis, dan torsade de pointes (irama jantung yang berbahaya),[15] dan sebagian besar telah dihentikan penggunaannya demi antiaritmia lainnya. Torsades dapat terjadi setelah dosis pertama. Trombositopenia yang diinduksi oleh kuinidin (jumlah trombosit rendah) dimediasi oleh sistem imun, dan dapat menyebabkan purpura trombosit. Keracunan kuinidin dapat menyebabkan serangkaian gejala yang secara kolektif dikenal sebagai sinkonisme, dengan tinitus (telinga berdenging) menjadi salah satu gejala yang paling khas dan umum dari sindrom toksisitas ini. FarmakologiFarmakodinamikKuinidin bekerja sebagai penghambat saluran natrium berpagar tegangan.[16][17] Penghambatan saluran Nav1.5 secara khusus terlibat dalam efek antiaritmianya sebagai agen antiaritmia kelas I.[18] Kuinidin juga menghambat saluran kalium berpagar tegangan tertentu (misalnya, Kv1.4, Kv4.2, hERG, dan lain-lain),[19][20] bekerja sebagai antimuskarinik dan penghambat alfa-1,[21] dan juga merupakan antimalaria.[18] Kuinidin juga dikatakan sebagai antagonis reseptor asetilkolin M3 muskarinik selektif.[22] Mekanisme kerjaSeperti semua agen antiaritmia kelas I lainnya, kuinidin terutama bekerja dengan menghambat arus masuk natrium yang cepat (INa). Efek kuinidin pada INa dikenal sebagai 'penghambatan yang bergantung pada penggunaan'. Ini berarti blok meningkat pada denyut jantung yang lebih tinggi, sementara pada denyut jantung yang lebih rendah blok menurun. Efek dari pemblokiran arus masuk natrium yang cepat menyebabkan depolarisasi fase 0 dari potensial aksi jantung menurun (Vmax menurun). Tampaknya kuinidin masih berkhasiat sebagai antimalaria IV terhadap Plasmodium falciparum. Agen yang bergantung pada elektrolit ini juga meningkatkan potensial aksi dan memperpanjang interval QT. Kuinidin juga memblokir arus natrium yang lambat menonaktifkan dan sensitif terhadap tetrodotoksin, arus masuk kalsium yang lambat (ICa), komponen cepat (IKr) dan lambat (IKs) dari arus penyearah kalium yang tertunda, arus penyearah kalium yang masuk (IKI), saluran kalium yang sensitif terhadap ATP (IKATP) dan Ito. Pada konsentrasi mikromolar, kuinidin menghambat Na+/K+-ATPase dengan mengikat ke situs reseptor yang sama dengan glikosida digitalis seperti ouabain. Efek kuinidin pada saluran ion adalah memperpanjang potensial aksi jantung, sehingga memperpanjang interval QT pada EKG permukaan. Efek EKG lainnya termasuk gelombang P berlekuk lebar, kompleks QRS lebar, segmen ST tertekan, dan gelombang U. Ini adalah hasil dari depolarisasi dan repolarisasi yang melambat. KimiaLigan berbasis kuinidin digunakan dalam AD-mix-β untuk dihidroksilasi asimetris Sharpless. Kegunaan pada hewanKuinidin sulfat digunakan dalam pengobatan fibrilasi atrium pada kuda.[23][24] Referensi
Pranala luar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
