Hamilton, som förde titeln earl av Arran, till dess han 1698 för sin ätt erhöll ärftlig hertigvärdighet av Hamilton, var under drottning Annas regering ledare för det nationella partiet i Skottland och motarbetade med mycken iver alla förslag om union med England.
Hamilton dödades året därpå av lord Mohun i en duell, som på sin tid väckte ofantligt uppseende och har skildrats i Thackerays "Esmond". Den yngste av Hamiltons många bröder var far till den bekante diplomaten och arkeologen sir William Hamilton, make till Nelsons älskarinna.