O envolvimento do 6.ª Exército na frente oriental da guerra, contra a URSS, foi como ponta-de-lança do Grupo de Exércitos Sul. Pouco depois de ser promovido a marechal-de-campo, Reichenau morreu num acidente aéreo em janeiro de 1942, quando era transportado ao hospital após um ataque cardíaco. Ele foi sucedido por seu antigo chefe de estado-maior, Friedrich Paulus. Paulus levou-o a uma vitória na segunda batalha de Kharkov, na primavera de 1942. Esta vitória selou seu destino, pois ele foi designado pelo OKH para o ataque a Stalingrado.
Nesta épica batalha, o 6.º Exército invadiu e capturou quase a totalidade da cidade em uma luta fratricida contra o 62.º Exército soviético, do Exército Vermelho, sendo finalmente cercado e derrotado pelas contraofensivas de inverno do inimigo, em fevereiro de 1943, num dos maiores desastres militares da história da Alemanha. Pela primeira vez um exército alemão inteiro foi destruído em combate.
Nos últimos dias do combate, Adolf Hitler retirou um oficial superior de cada divisão do exército cercado, para reconstituí-lo após Stalingrado. Esta nova formação se tornou ativa em março de 1943, sob o comando do General Karl Adolf Hollidt, que viria a lutar na Ucrânia e na Romênia, como parte do Grupo de Exércitos Sul e Grupo de Exércitos Sul da Ucrânia, e foi novamente praticamente destruído. Foi o único exército alemão na guerra e ser cercado e destruído por três vezes, contando com a rendição final da Alemanha.
Em fins de março de 1945, após nova recomposição, lutava em retirada pela Áustria. Seus poucos remanescentes renderam-se aos norte-americanos em 9 de maio, um dia após a rendição alemã.
Comandantes
Generalfeldmarschall Walter von Reichenau (10 de outubro de 1939 - 1 de Dezembro de 1941)[2]
Generalfeldmarschall Friedrich Paulus (1 de janeiro de 1942 - 31 de Janeiro de 1943) (POW)
Generaloberst Karl-Adolf Hollidt (6 de Março 1943 - 22 de Novembro de 1943)
General der Artillerie Maximilian de Angelis (22 de Novembro 1943 - 19 de Dezembro de 1943)
Generaloberst Karl-Adolf Hollidt (19 de Dezembro 1943 - 25 de Março de 1944)
General der Panzertruppe Sigfrid Henrici (25 de Março 1944 - 7 de Abril de 1944)
General der Artillerie Maximilian de Angelis (8 de Abril de 1944 - 17 de Julho de 1944)
General der Artillerie Maximilian Fretter-Pico (18 de Julho de 1944 - 22 de Dezembro de 1944)
General der Panzertruppe Hermann Balck (23 de Dezembro de 1944 - 8 de Maio de 1945)
Chefes de pessoal
Generalmajor Friedrich Paulus (26 de Outubro de 1939 - 3 de Setembro de 1940)[2]
Generalmajor Ferdinand Heim (3 de Setembro de 1940 - 15 de Maio de 1942)
Generalleutnant Arthur Schmidt (15 de Maio de 1942 - 31 de Janeiro de 1943) (POW)
Generalmajor Walther Wenck (6 de Março de 1943 - 10 de Março de 1943)
Generalmajor Max Hermann Bork (10 de Março de 1943 - 15 de Abril de 1944)
Generalmajor Helmuth Voelter (20 de Abril de 1944 - 9 de Agosto de 1944) (KIA)