L'U-381 est un sous-marin océanique de type VII C. Construit dans les chantiers de Howaldtswerke AG à Kiel, la quille du U-381 est posée le et il est lancé le . L'U-381 entre en service un mois et demi plus tard.
L'U-381 a réalisé trois patrouilles de guerre pendant sa vie opérationnelle, tous avec le KapitänleutnantWilhelm-Heinrich Graf Pückler und Limpurg dans lesquelles il n'a ni coulé, ni endommagé de navire ennemi au cours de ses 167 jours en mer.
Pour sa première patrouille, l'U-381 quitte le port de Kiel le et rejoint la base sous-marine de Saint-Nazaire, 52 jours plus tard le .
Sur le chemin de retour de sa deuxième patrouille, commencée le , l'U-381 est la cible de l'attaque d'un hydravionPBY Catalina britannique (RAF Squadron 202/J) le au large du cap Carvoeiro, au nord de Lisbonne au Portugal, à la position géographique de 39° 27′ N, 11° 34′ O, qui s'en échappe indemne et rejoint sa base de Saint-Nazaire le après 63 jours en mer[1].
Le , il quitte le port de Saint-Nazaire pour sa troisième patrouille. Après 52 jours en mer, l'U-381 est porté disparu le au sud du Groenland.
Il n'y a pas d'explication à cette disparition qui coûte la vie aux 47 membres d'équipage[2].
Chris Bishop, historien militaire (trad. de l'anglais par Christian Muguet), Les sous-marins de la Kriegsmarine : 1939-1945 : le guide d'identification des sous-marins [« The spellmount submarine identification guide : Kriegsmarine U-boats 1939-1945 »], Paris, Éd. de Lodi, , 192 p. (ISBN978-2-84690-327-1, OCLC470721805, BNF41298980)