Il a été pendant trois ans avocat général à l'Office du Commerce des États-Unis et, pendant un an, adjoint au président George H. W. Bush pour les affaires législatives.
Bolten a été directeur politique auprès du candidat républicain George W. Bush, lors de la campagne présidentielle de 2000, il est directeur adjoint de cabinet de la Maison-Blanche de 2001 à 2003 puis directeur de l'Office sur la gestion et du budget (OMB).
En 2006, il succède à Andrew Card comme chef de cabinet de la Maison-Blanche et devient la deuxième personnalité de confession juive à ce poste.