Peu après Hackers, Miller a joué un des rôles principaux dans Trainspotting (1996), qui lui a apporté une certaine notoriété. L'accent qu'il utilisait dans le film faisait croire qu'il était un acteur écossais.
À la télévision, il est apparu dans l'émission BBC's modernisation of The Canterbury Tales et dans le rôle de Lord Byron dans une série télévisée dramatique au sujet de la vie du poète.
Le , Jonny Lee Miller épouse l'actrice Angelina Jolie, sa partenaire dans le film Hackers. Miller et Jolie divorcent officiellement le , tout en demeurant de très bons amis. En , il se marie avec l'ancien mannequin américain Michele Hicks, alors enceinte de 4 mois. Leur fils Buster Timothy Miller naît le à Los Angeles , ils divorcent en 2018.