N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid

Strukturformel
Strukturformel von N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid
Allgemeines
Name N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid
Andere Namen
  • 2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-(trimethylsilyl)acetamid (IUPAC)
  • MSTFA
Summenformel C6H12F3NOSi
Kurzbeschreibung

klare, farblose Flüssigkeit[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 24589-78-4
EG-Nummer 246-331-6
ECHA-InfoCard 100.042.104
PubChem 32510
ChemSpider 30134
Wikidata Q27158313
Eigenschaften
Molare Masse 199,25 g·mol−1
Aggregatzustand

flüssig

Dichte

1,075 g·cm−3 (25 °C)[1]

Siedepunkt
Dampfdruck

11,7 hPa (27 °C)[1]

Löslichkeit

löslich in Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF)[3]

Brechungsindex

1,4720 (25 °C, 589 nm)[4]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]
Gefahrensymbol Gefahrensymbol

Achtung

H- und P-Sätze H: 226​‐​315​‐​319​‐​335
P: 261​‐​305+351+338[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C

N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid (MSTFA) ist ein Silylierungsreagenz zur Einführung der Trimethylsilylgruppe TMS als Schutzgruppe für H-acide funktionelle Gruppen, insbesondere für Hydroxygruppen. MSTFA bildet bei der Silylierung besonders flüchtige Reaktionsprodukte und eignet sich daher für die Derivatisierung niedermolekularer Verbindungen für gaschromatographische GC- und massenspektrometrische MS-Analysen.[5]

Vorkommen und Darstellung

Manfred Donike synthetisierte MSTFA erstmals 1969 als Reagenz zur Herstellung von O-, N- und S-Trimethylsilylderivaten.[2] Dabei reagiert N-Methyltrifluoracetamid (MTFA) und Trimethylchlorsilan in Benzol in Gegenwart von Triethylamin zu MSTFA (Ausbeute 90–95 %).

Synthese von MSTFA mit Triemthylsilylchlorid
Synthese von MSTFA mit Triemthylsilylchlorid

Zur Isolierung des Endprodukts muss das entstehende hygroskopische Triethylaminhydrochlorid unter Feuchtigkeitsausschluss abfiltriert und das karzinogene Lösungsmittel Benzol abdestilliert werden.

Industriell wird N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid durch Reaktion von N-Methyltrifluoracetamid und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) hergestellt.[6]

Synthese von MSTFA: Patent Shin-Etsu
Synthese von MSTFA: Patent Shin-Etsu

Die Ausgangsverbindung N-Methyltrifluoracetamid ist einfach aus Trifluoressigsäureanhydrid TFAA[7] oder Trifluoressigsäureethylester[8] und Methylamin, N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) aus Acetamid und Trimethylchlorsilan in Gegenwart von Triethylamin zugänglich.[9][10]

Bei optimierter Prozessführung – Reaktion ohne Lösungsmittel, Temperatur zwischen 40 und 130 °C – kann MSTFA neben dem ebenfalls als Silylierungsmittel brauchbaren Nebenprodukt N-Trimethylsilylacetamid (TMS-Acetamid) in 94%iger Ausbeute erhalten werden.

Eigenschaften

N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid ist eine klare, farblose und feuchtigkeitsempfindliche Flüssigkeit.[1]

Anwendungen

Die Umwandlung einer para-ständigen Carboxygruppe in eine Nitrilgruppe verläuft quantitativ durch Dehydratisierung mit einem Kupfersalz und N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid MSTFA in Toluol bei 100 °C.[11]

4-Fluorbenzonitril durch Dehydratisierung von 4-Fluorbenzamid
4-Fluorbenzonitril durch Dehydratisierung von 4-Fluorbenzamid

MSTFA wird dabei zu N-Methyltrifluoracetamid und Hexamethyldisiloxan hydrolysiert.

Wichtigste Anwendung für N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid ist die Darstellung von Trimethylsilylderivaten von Verbindungen, die Hydroxy-, Carboxy-, primären und sekundären Amino- und Thiolgruppen tragen,[12] für die GC- und GC/MS-Analytik. Die gebildeten Trimethylsilyl(TMS)-Derivate sind flüchtiger, weniger polar und thermisch stabiler als die Ausgangssubstanzen. Bei der Trimethylsilylierung entsteht aus MSTFA wiederum N-Methyltrifluoracetamid, das wegen seiner hohen Flüchtigkeit im Gaschromatogramm vor den TMS-Derivaten erscheint, wodurch das unerwünschte Überlagern mit Messsubstanzpeaks vermieden wird.

Die Grundlagen dazu wurden von dem später als „Doping-Papst“ bekannt gewordenen Manfred Donike[13] in mehreren frühen Publikationen gelegt, z. B. zum Nachweis der Katecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und der als Aufputschmittel verwendeten Phenylalkylamine Amphetamin, Methamphetamin und Ephedrin.[14][15][16]

Silylierung von Ephedrin
Silylierung von Ephedrin

Zur Trimethylsilylierung der weniger reaktiven Indolalkylamine, wie z. B. Tryptamin, Melatonin und Serotonin werden Gemische von MSTFA mit N-Methyltrifluoracetamid MTFA und Imidazol eingesetzt.[17]

Silylierung von Serotonin
Silylierung von Serotonin

Die Reaktion kann auch durch Zugabe von Trimethylchlorsilan TMCS, Trimethylsilylimidazol (TMS-imidazol) oder des sehr reaktiven Iodtrimethylsilans TMIS beschleunigt werden.

Auch Sexualhormone, wie das zur Empfängnisverhütung eingesetzte Ethinylestradiol[18] oder anabole Steroide wie Testosteron[19] können in biologischen Proben nach Derivatisierung mit MSTFA durch GC/MS quantitativ bestimmt werden.

Silylierung von Testosteron
Silylierung von Testosteron

Derivatisierung mit MSTFA und anschließende GC/MS eignet sich auch zur Strukturaufklärung organischer Verbindungen mit aktiven Wasserstoffatomen.[5]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e f g Datenblatt N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 28. September 2019 (PDF).
  2. ↑ a b M. Donike: N-Methyl-N-trimethylsilyl-trifluoracetamid, ein neues Silylierungsmittel aus der Reihe der silylierten Amide. In: J. Chromatogr. A. Band 42, 1969, S. 103–104, doi:10.1016/S0021-9673(01)80592-6.
  3. ↑ Ellen M. Leahy: 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone. In: e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. 2001, doi:10.1002/047084289X.rd342.
  4. ↑ Eintrag zu N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamide bei TCI Europe, abgerufen am 28. September 2019.
  5. ↑ a b D. Urbach: MSTFA und MSTFA-D9 – unverzichtbare Werkzeuge für die massenspektrometrische Strukturaufklärung. In: Toxichem Krimtech. Band 79, Nr. 3, 2012, S. 137–146 (gtfch.org [PDF]).
  6. ↑ Patent US4663471: Method for the preparation of N-methyl-N-trimethylsilyl trifluoroacetamide. Angemeldet am 14. August 1986, veröffentlicht am 5. Mai 1987, Anmelder: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Erfinder: T. Shinohara, Y. Inoue.‌
  7. ↑ E.N. Gate et al.: Structural studies on bioactive compounds. 4. A structure-antitumor activity study on analogs of N-methylformamide. In: J. Med. Chem. Band 29, Nr. 6, 1986, S. 1046–1052, doi:10.1021/jm00156a024.
  8. ↑ E.R. Bissell, M. Finger: Fluorine-containing nitrogen compounds. I. Trifluoroethylamines. In: J. Org. Chem. Band 24, Nr. 9, 1959, S. 1256–1259, doi:10.1021/jo01091a024.
  9. ↑ L. Birkofer, A. Ritter, W. Gießler: Bis-silylierte Carbonsäureamide. In: Angew. Chem. Band 75, Nr. 1, 1963, S. 93–94, doi:10.1002/ange.19630750127.
  10. ↑ Patent US3397220: Silylating process and agent. Angemeldet am 23. September 1964, veröffentlicht am 13. August 1968, Anmelder: General Electric Co., Erfinder: J.F. Klebe.‌
  11. ↑ S. Enthaler, M. Weidauer: Copper-catalyzed dehydration of primary amides to nitriles. In: Catal. Lett. Band 141, 2014, S. 1079–1085, doi:10.1007/s10562-011-0660-9.
  12. ↑ Improved Detection & Identification using MSTFA/MSTFA-d9 Derivatization - GC/MS Case Study of Amphetamine. In: Contributed Article. Merck KGaA, abgerufen am 1. Oktober 2019.
  13. ↑ GESTORBEN: Manfred Donike. In: Der Spiegel. Nr. 35, 1995 (online – 28. August 1995).
  14. ↑ M. Donike: N-Trifluoracetyl-O-trimethylsilyl-phenolalkylamine, Darstellung und massenspezifischer gaschromatographischer Nachweis. In: J. Chromatogr. A. Band 103, Nr. 1, 1975, S. 91–112, doi:10.1016/S0021-9673(00)83805-4.
  15. ↑ G. Forsdahl, G. Gmeiner: Investigation of the silylation of ephedrines using N-methyl-N-trimethylsilyl-trifluoroacetamide. In: J. Chromatogr. B. Band 811, Nr. 2, 2004, S. 201–208, doi:10.1016/j.chromb.2004.09.002.
  16. ↑ Deutsche Sporthochschule Köln, Institut für Biochemie: Stimulantien-Analytik.
  17. ↑ M. Donike, R. Gola, L. Jaenicke: Nachweis von Indolalkylaminen nach selektiver Derivatisierung. In: J. Chromatogr. A. Band 134, Nr. 2, 1977, S. 385–395, doi:10.1016/S0021-9673(00)88537-4.
  18. ↑ Y.-Q. Zhou, Z.-J. Wang, N. Jia: Formation of multiple trimethylsilyl derivatives in the derivatization of 17α-ethinylestradiol with BSTFA or MSTFA followed by gas chromatography-mass spectrometry determination. In: J. Environm. Sci. Band 19, Nr. 7, 2007, S. 879–884, doi:10.1016/S1001-0742(07)60146-6.
  19. ↑ Deutsche Sporthochschule Köln, Institut für Biochemie: Anabol androgene Steroidhormone (Anabolika)