Nach dem Besuch des St. James College machte Louis McComas 1866 seinen Abschluss am Dickinson College in Carlisle. Im Anschluss studierte er die Rechtswissenschaften, wurde 1868 in die Anwaltskammer aufgenommen und begann in Hagerstown zu praktizieren.
Er unternahm 1876 einen ersten Versuch, ins US-Repräsentantenhaus gewählt zu werden, scheiterte jedoch. Sechs Jahre später war er erfolgreich und zog als Vertreter des 6. Wahldistrikts von Maryland in den Kongress ein, dem er nach mehrfacher Wiederwahl bis 1891 angehörte. 1890 verlor er gegen den DemokratenWilliam McMahon McKaig.
Im Jahr 1898 setzte sich McComas bei der Wahl zum US-Senator gegen den demokratischen Amtsinhaber Arthur Pue Gorman durch. Er absolvierte dort eine sechsjährige Amtsperiode und war während dieser Zeit unter anderem Vorsitzender des Committee on Organization, Conduct, and Expenditures of Executive Departments. Auf eine Wiederwahl verzichtete er, nachdem er von US-Präsident Theodore Roosevelt zum Richter am Bundesberufungsgericht für den Gerichtskreis Washington ernannt worden war. Dieses Amt übte er bis zu seinem Tod im Jahr 1907 aus.
Seine Enkelin Katharine Byron und sein Urenkel Goodloe Byron saßen ebenfalls für Maryland im Repräsentantenhaus.