In diesem Territorium war Thomas von 1809 bis 1818 Bezirksrichter für dessen nordwestlichen Distrikt. Danach stand er dem Verfassungskonvent für den künftigen Bundesstaat Illinois vor und wurde 1818 nach dem Beitritt zur Union an der Seite von Ninian Edwards zu einem der beiden ersten US-Senatoren von Illinois gewählt. Er war maßgeblich an der Verfassung des Missouri-Kompromisses beteiligt. Nach Beginn seiner zweiten Amtszeit im Jahr 1823 gehörte er zu den Crawford Republicans, der von William Harris Crawford angeführten Faktion der zersplitternden Democratic Republicans; später wurde er ein Anhänger von John Quincy Adams.
Jesse Thomas verzichtete auf die Kandidatur für eine dritte Amtszeit und schied am 3. März 1829 aus dem Senat aus, in dem er unter anderem Vorsitzender des Committee on Public Lands war. Er beendete seine politische Laufbahn und zog nach Mount Vernon in Ohio, wo er am 2. Mai 1853 durch Suizid starb.