Perancangan Obat

Perancangan obat atau desain obat (Drug Design) adalah proses inventif untuk menemukan obat baru berdasarkan pengetahuan tentang obat yang sudah ada atau target biologisnya.[1] Obat umumnya berupa molekul kecil organik yang mengaktifkan atau menghambat fungsi suatu biomolekul seperti protein, yang menghasilkan efek terapeutik. Obat umumnya berupa molekul organik kecil yang mengaktifkan atau menghambat fungsi biomolekul, seperti protein, untuk menghasilkan efek terapeutik. Sederhananya, desain obat adalah proses merancang molekul agar dapat berinteraksi dengan target biomolekuler. Desain obat sering menggunakan teknik pemodelan komputer (disebut juga desain obat berbantuan komputer). Desain obat yang didasarkan pada struktur tiga dimensi target dikenal sebagai desain obat berbasis struktur.[2] Selain molekul kecil, biofarmasi termasuk peptida [3] [4] dan antibodi terapeutik merupakan kelas obat terapi berbasis protein ini juga telah dikembangkan. [5]

Definisi

Target obat

Target obat, yang umumnya berupa protein, merupakan molekul sentral yang berperan dalam jalur metabolisme atau pensinyalan seluler yang berkaitan dengan kondisi penyakit atau patologi tertentu, atau dengan kemampuan infeksi atau viabilitas patogen mikroba. Kriteria target obat potensial tidak mengharuskan molekul tersebut menjadi penyebab penyakit, melainkan mampu memengaruhi perkembangan penyakit.[6] Dalam beberapa kasus, molekul kecil akan dirancang untuk meningkatkan atau menghambat fungsi target dalam jalur modifikasi penyakit tertentu. Molekul kecil (seperti agonis, antagonis, agonis terbalik, atau modulator reseptor; aktivator atau inhibitor enzim; atau pembuka atau penghambat saluran ion) akan dirancang agar komplementer dengan sisi pengikatan.[7] Obat dapat dirancang sedemikian rupa sehingga tidak berikatan dengan molekul selain target, "off-target", untuk menghindari efek samping yang tidak diinginkan. [8]

Pada umumnya, obat-obatan adalah molekul organik kecil yang dihasilkan melalui sintesis kimia. Namun, obat berbasis biopolimer (juga dikenal sebagai biofarmasi) yang diproduksi melalui proses biologis semakin umum dikembangkan.[9] Selain itu, teknologi pembungkaman gen berbasis mRNA mungkin memiliki aplikasi terapeutik.[10] Sebagai contoh, nanomedicine berbasis mRNA berpotensi memperlancar dan mempercepat proses pengembangan obat, sehingga memungkinkan produksi obat secara cepat dalam menghadapi wabah.Sistem nanomedicine mRNA memfasilitasi penghantaran obat ke beragam jenis sel yang dapat dijangkau melalui sirkulasi darah. Fungsi utama penggunaan mRNA adalah untuk mengantarkan informasi genetik tertentu ke dalam sel, dengan tujuan mencegah atau menghambat perkembangan penyakit tertentu. [11]

Penemuan obat (Drug Discovery)

Tahapan penemuan obat yang menyoroti strategi desain obat.

Penemuan obat fenotipik

Penemuan obat fenotipik, yang juga dikenal sebagai farmakologi maju atau farmakologi klasik, merupakan pendekatan tradisional dalam penemuan obat. Metode ini memanfaatkan proses skrining fenotipik terhadap koleksi molekul kecil sintetis, produk alami, atau ekstrak dalam perpustakaan kimia untuk mengidentifikasi zat-zat yang menunjukkan efek terapeutik yang bermanfaat. Karakteristik utama metode ini adalah penentuan awal aktivitas fungsional obat secara in vivo atau in vitro (misalnya, melalui pengujian ekstrak obat atau produk alami), yang kemudian diikuti dengan identifikasi target molekulernya. Penemuan fenotipik mengadopsi pendekatan praktis dan independen terhadap target untuk menghasilkan petunjuk awal pengembangan obat, dengan tujuan akhir menemukan senyawa dan terapi yang aktif secara farmakologis dan bekerja melalui mekanisme aksi obat yang baru. Pendekatan ini memungkinkan eksplorasi fenotipe penyakit untuk menemukan pengobatan potensial bagi kondisi-kondisi dengan asal-usul yang belum diketahui, kompleks, atau multifaktorial, di mana pemahaman tentang target molekuler saja tidak memadai untuk intervensi yang efektif. [12]

Penemuan obat yang rasional

Desain obat rasional (juga disebut farmakologi terbalik) dimulai dengan hipotesis bahwa intervensi target biologis tertentu mungkin memiliki efek terapeutik. Agar suatu biomolekul dapat dipilih sebagai target obat, diperlukan dua informasi penting. Yang pertama adalah bukti bahwa intervensi target akan mengubah penyakit. Pengetahuan ini mungkin berasal dari, misalnya, studi keterkaitan penyakit yang menunjukkan adanya hubungan antara mutasi pada target biologis. [13] Yang kedua adalah bahwa target mampu mengikat molekul kecil dan aktivitasnya dapat diintervensi oleh molekul kecil tersebut. [14] Setelah target yang cocok diidentifikasi, target biasanya dikloning dan diproduksi serta dimurnikan. Protein yang dimurnikan kemudian digunakan untuk membuat uji skrining, atau bisa disebut penapisan obat.

Pencarian molekul kecil yang mengikat target dimulai dengan menyaring perpustakaan senyawa obat potensial. Hal ini dapat dilakukan dengan menggunakan uji skrining. Selain itu, jika struktur target tersedia, skrining virtual dapat dilakukan terhadap kandidat obat. Idealnya, senyawa obat kandidat haruslah “drug like”, yaitu harus memiliki sifat-sifat yang diperkirakan dapat meningkatkan bioavailabilitas oral, stabilitas kimia dan metabolik yang memadai, dan efek toksik yang minimal. [15] Terdapat beberapa metode yang tersedia untuk memperkirakan kemiripan obat seperti Lipinski Rule of Five dan berbagai metode penilaian seperti efisiensi lipofilik. [16] Beberapa metode untuk memprediksi metabolisme obat juga telah diusulkan dalam literatur ilmiah. [17] Karena banyaknya sifat obat yang harus dioptimalkan secara bersamaan selama proses desain, teknik optimasi multi-objektif terkadang digunakan. [18] Akhirnya karena keterbatasan metode prediksi aktivitas yang ada saat ini, desain obat masih sangat bergantung pada kebetulan [19] dan rasionalitas terbatas. [20]

Desain obat berbantuan komputer

Tujuan utama desain obat adalah memprediksi apakah suatu molekul akan berikatan dengan target dan seberapa kuat ikatannya. Mekanika molekular atau dinamika molekular umumnya digunakan untuk memperkirakan kekuatan interaksi antara molekul kecil dan target biologisnya. Metode ini juga dipakai untuk memprediksi konformasi molekul kecil dan memodelkan perubahan konformasi target saat berikatan dengan molekul kecil.[21] [22] Metode kimia kuantum, semi-empiris, ab initio, dan density functional theory sering digunakan untuk memberikan parameter optimal bagi perhitungan mekanika molekuler dan juga memberikan estimasi sifat elektronik (elektrostatik, polarisabilitas, dll.) dari kandidat obat yang akan mempengaruhi afinitas pengikatan. [23]

Metode mekanika molekular juga dimanfaatkan untuk menghasilkan prediksi semi-kuantitatif terkait afinitas pengikatan. Di samping itu, pendekatan fungsi penilaian berbasis pengetahuan dapat diterapkan untuk memberikan estimasi afinitas pengikatan. Pendekatan ini memanfaatkan teknik statistik seperti regresi linier, pembelajaran mesin, neural network, atau metode serupa lainnya untuk memperoleh persamaan prediktif afinitas pengikatan dengan cara mengkorelasikan afinitas yang diperoleh secara eksperimental dengan energi interaksi yang dihitung secara komputasi antara molekul kecil dan target. [24] [25]

Metode komputasi diharapkan mampu memprediksi afinitas senyawa sebelum sintesis, memungkinkan sintesis tunggal dan penghematan biaya serta waktu. Sayangnya, metode yang ada saat ini masih memiliki keterbatasan dan hanya memberikan perkiraan afinitas yang akurat secara kualitatif. Akibatnya, proses penemuan obat masih memerlukan beberapa siklus desain, sintesis, dan pengujian. Meskipun demikian, kontribusi metode komputasi tetap signifikan dalam mempercepat proses penemuan dengan mengurangi jumlah iterasi yang diperlukan dan memunculkan ide struktur baru.[26] [27]

Skrining obat (Drug screening)

Jenis-jenis skrining obat atau penapisan obat meliputi skrining fenotipik, skrining berthroughput tinggi, dan skrining virtual. Skrining fenotipik ditandai dengan proses skrining obat menggunakan model penyakit seluler atau hewan untuk mengidentifikasi senyawa yang mengubah fenotipe dan menghasilkan efek terkait penyakit yang menguntungkan. [28] [29] Teknologi baru dalam high-throughput screening secara substansial meningkatkan kecepatan pemrosesan dan mengurangi volume deteksi yang diperlukan. [30] Skrining virtual dilakukan dalam perhitungan komputer, memungkinkan sejumlah besar molekul dapat tapis dengan tahap yang lebih pendek dan biaya rendah. Skrining virtual menggunakan berbagai metode komputasi yang memungkinkan ahli kimia untuk mengurangi perpustakaan virtual yang sangat besar menjadi lebih mudah dikelola. [31]

Referensi

  1. ^ Madsen U, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T (2002). Textbook of Drug Design and Discovery. Washington, D.C.: Taylor & Francis. ISBN 978-0-415-28288-8. 
  2. ^ Reynolds CH, Merz KM, Ringe D, ed. (2010). Drug Design: Structure- and Ligand-Based Approaches (edisi ke-1). Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 978-0521887236. 
  3. ^ Fosgerau K, Hoffmann T (January 2015). "Peptide therapeutics: current status and future directions". Drug Discovery Today. 20 (1): 122–128. doi:10.1016/j.drudis.2014.10.003. PMID 25450771. 
  4. ^ Ciemny M, Kurcinski M, Kamel K, Kolinski A, Alam N, Schueler-Furman O, Kmiecik S (August 2018). "Protein-peptide docking: opportunities and challenges". Drug Discovery Today. 23 (8): 1530–1537. doi:10.1016/j.drudis.2018.05.006. PMID 29733895. 
  5. ^ Shirai H, Prades C, Vita R, Marcatili P, Popovic B, Xu J, et al. (November 2014). "Antibody informatics for drug discovery". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1844 (11): 2002–2015. doi:10.1016/j.bbapap.2014.07.006. PMID 25110827. 
  6. ^ Dixon SJ, Stockwell BR (December 2009). "Identifying druggable disease-modifying gene products". Current Opinion in Chemical Biology. 13 (5–6): 549–555. doi:10.1016/j.cbpa.2009.08.003. PMC 2787993 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19740696. 
  7. ^ Anderson AC (September 2003). "The process of structure-based drug design". Chemistry & Biology. 10 (9): 787–797. doi:10.1016/j.chembiol.2003.09.002. PMID 14522049. 
  8. ^ Recanatini M, Bottegoni G, Cavalli A (December 2004). "In silico antitarget screening". Drug Discovery Today: Technologies. 1 (3): 209–215. doi:10.1016/j.ddtec.2004.10.004. PMID 24981487. 
  9. ^ Wu-Pong S, Rojanasakul Y (2008). Biopharmaceutical drug design and development (edisi ke-2nd). Totowa, NJ Humana Press: Humana Press. ISBN 978-1-59745-532-9. 
  10. ^ Scomparin A, Polyak D, Krivitsky A, Satchi-Fainaro R (November 2015). "Achieving successful delivery of oligonucleotides--From physico-chemical characterization to in vivo evaluation". Biotechnology Advances. 33 (6 Pt 3): 1294–1309. doi:10.1016/j.biotechadv.2015.04.008. PMID 25916823. 
  11. ^ Sahin U, Karikó K, Türeci Ö (October 2014). "mRNA-based therapeutics--developing a new class of drugs". Nature Reviews. Drug Discovery. 13 (10): 759–780. doi:10.1038/nrd4278. PMID 25233993. 
  12. ^ Moffat JG, Vincent F, Lee JA, Eder J, Prunotto M (August 2017). "Opportunities and challenges in phenotypic drug discovery: an industry perspective". Nature Reviews. Drug Discovery. 16 (8): 531–543. doi:10.1038/nrd.2017.111. PMID 28685762. 
  13. ^ Ganellin CR, Jefferis R, Roberts SM (2013). "The small molecule drug discovery process — from target selection to candidate selection". Introduction to Biological and Small Molecule Drug Research and Development: theory and case studies. Elsevier. ISBN 9780123971760. 
  14. ^ Yuan Y, Pei J, Lai L (Dec 2013). "Binding site detection and druggability prediction of protein targets for structure-based drug design". Current Pharmaceutical Design. 19 (12): 2326–2333. doi:10.2174/1381612811319120019. PMID 23082974. 
  15. ^ Rishton GM (January 2003). "Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening". Drug Discovery Today. 8 (2): 86–96. doi:10.1016/s1359644602025722. PMID 12565011. 
  16. ^ Hopkins AL (2011). "Chapter 25: Pharmacological space". Dalam Wermuth CG. The Practice of Medicinal Chemistry (edisi ke-3). Academic Press. hlm. 521–527. ISBN 978-0-12-374194-3. 
  17. ^ Kirchmair J (2014). Drug Metabolism Prediction. Wiley's Methods and Principles in Medicinal Chemistry. 63. Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-67301-8. 
  18. ^ Nicolaou CA, Brown N (September 2013). "Multi-objective optimization methods in drug design". Drug Discovery Today: Technologies. 10 (3): e427–e435. doi:10.1016/j.ddtec.2013.02.001. PMID 24050140. 
  19. ^ Ban TA (2006). "The role of serendipity in drug discovery". Dialogues in Clinical Neuroscience. 8 (3): 335–344. doi:10.31887/DCNS.2006.8.3/tban. PMC 3181823 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17117615. 
  20. ^ Ethiraj SK, Levinthal D (Sep 2004). "Bounded Rationality and the Search for Organizational Architecture: An Evolutionary Perspective on the Design of Organizations and Their Evolvability". Administrative Science Quarterly. Sage Publications, Inc. on behalf of the Johnson Graduate School of Management, Cornell University. 49 (3): 404–437. doi:10.2307/4131441. JSTOR 4131441. SSRN 604123 alt=Dapat diakses gratis. 
  21. ^ Fosgerau K, Hoffmann T (January 2015). "Peptide therapeutics: current status and future directions". Drug Discovery Today. 20 (1): 122–128. doi:10.1016/j.drudis.2014.10.003. PMID 25450771. 
  22. ^ Ciemny M, Kurcinski M, Kamel K, Kolinski A, Alam N, Schueler-Furman O, Kmiecik S (August 2018). "Protein-peptide docking: opportunities and challenges". Drug Discovery Today. 23 (8): 1530–1537. doi:10.1016/j.drudis.2018.05.006. PMID 29733895. 
  23. ^ Lewis RA (2011). "Chapter 4: The Development of Molecular Modelling Programs: The Use and Limitations of Physical Models". Dalam Gramatica P, Livingstone DJ, Davis AM. Drug Design Strategies: Quantitative Approaches. RSC Drug Discovery. Royal Society of Chemistry. hlm. 88–107. doi:10.1039/9781849733410-00088. ISBN 978-1849731669. 
  24. ^ Rajamani R, Good AC (May 2007). "Ranking poses in structure-based lead discovery and optimization: current trends in scoring function development". Current Opinion in Drug Discovery & Development. 10 (3): 308–315. PMID 17554857. 
  25. ^ de Azevedo WF, Dias R (December 2008). "Computational methods for calculation of ligand-binding affinity". Current Drug Targets. 9 (12): 1031–1039. doi:10.2174/138945008786949405. PMID 19128212. 
  26. ^ Singh J, Chuaqui CE, Boriack-Sjodin PA, Lee WC, Pontz T, Corbley MJ, et al. (December 2003). "Successful shape-based virtual screening: the discovery of a potent inhibitor of the type I TGFbeta receptor kinase (TbetaRI)". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13 (24): 4355–4359. doi:10.1016/j.bmcl.2003.09.028. PMID 14643325. 
  27. ^ Becker OM, Dhanoa DS, Marantz Y, Chen D, Shacham S, Cheruku S, et al. (June 2006). "An integrated in silico 3D model-driven discovery of a novel, potent, and selective amidosulfonamide 5-HT1A agonist (PRX-00023) for the treatment of anxiety and depression". Journal of Medicinal Chemistry. 49 (11): 3116–3135. doi:10.1021/jm0508641. PMID 16722631. 
  28. ^ Prior M, Chiruta C, Currais A, Goldberg J, Ramsey J, Dargusch R, et al. (July 2014). "Back to the future with phenotypic screening". ACS Chemical Neuroscience. 5 (7): 503–513. doi:10.1021/cn500051h. PMC 4102969 alt=Dapat diakses gratis. PMID 24902068. 
  29. ^ Kotz J (April 2012). "Phenotypic screening, take two". Science-Business EXchange (dalam bahasa Inggris). 5 (15): 380. doi:10.1038/scibx.2012.380. ISSN 1945-3477. 
  30. ^ Hertzberg RP, Pope AJ (August 2000). "High-throughput screening: new technology for the 21st century". Current Opinion in Chemical Biology. 4 (4): 445–451. doi:10.1016/S1367-5931(00)00110-1. PMID 10959774. 
  31. ^ Walters WP, Stahl MT, Murcko MA (April 1998). "Virtual screening—an overview". Drug Discovery Today (dalam bahasa Inggris). 3 (4): 160–178. doi:10.1016/S1359-6446(97)01163-X.