Dari 21 Desember hingga 23 Desember Hiryū meluncurkan serangan udara terhadap Pulau Wake. Pada Januari 1942 ia ikut mendukung invasi Ambon. Pada 19 Februari 1942, bersama dengan kembarannya Sōryū ia meluncurkan serangan udara terhadap Darwin.
Pada Mei 1942, Hiryū berlayar untuk misi terakhirnya. Saat itu pesawat terbang pelengkapnya terdiri dari 21 pesawat tempur Mitsubishi A6M "Zero", 21 pengebom tukik Aichi D3A "Val", dan 21 pengebom torpedo Nakajima B5N "Kate".[1]Diarsipkan 2007-02-05 di Wayback Machine. Pada 4 Juni 1942 ia ikut ambil bagian dalam pertempuran Midway. Pada pukul 4.30 ia meluncurkan serangan udara terhadap Atol Midway, menghancurkan pesawat-pesawat terbang dan instalasi-instalasi yang ada di sana. Setelah kapal induk Kaga, Sōryū dan Akagi tidak dapat meneruskan pertempuran karena serangan udara pada sekitar pukul 10.25, Hiryū adalah satu-satunya kapal induk Jepang yang masih dapat beroperasi. Dia meluncurkan dua gelombang serangan udara pada 10.50 dan 12.45 terhadap Yorktown, mengakibatkan kerusakan hebat pada kapal induk Amerika tersebut (yang akhirnya ditenggelamkan oleh kapal selam Jepang I-168).[2]
Pesawat-pesawat pengintai Jepang berhasil menemukan kapal-kapal induk Amerika yang masih tersisa, dan semua pesawat Gugus Serang Jepang yang masih tersisa mendarat di atas Hiryū untuk pengisian bahan bakar dan dipersenjatai kembali; namun saat mempersiapkan peluncuran gelombang serangan ketiga, Hiryū diserang pada pukul 17.03 oleh 13 pengebom tukik SBD Dauntless dari kapal induk Enterprise. Hiryū terkena empat bom 1000 lb (453,6 kg), tiga pada dek terbang depan dan satu pada atau dekat elevator depan. Ledakan bom-bom tersebut memicu kebakaran pada pesawat-pesawat terbang di atas dek hangar. Setengah dek terbang bagian depan kemudian runtuh ke hangar yang ada di lambung.
Meskipun mesin-mesin Hiryū tidak terpengaruh, tetapi kebakaran tidak dapat dikendalikan. Pada 21.23 mesin-mesinnya berhenti, dan pada 01.58 dinihari sebuah ledakan besar mengguncangkan kapal. Perintah untuk meninggalkan kapal segera dikeluarkan dan para awak yang selamat diambil oleh kapal perusak Makigumo. Laksamana Muda Tamon Yamaguchi dan Kapten Kaku tetap berada di atas kapal dan ikut tenggelam bersama kapal induk Hiryū pada 05.10 oleh torpedo dari Makigumo. Hiryū tenggelam pada 09.12 membawa serta 35 awaknya (350 lebih telah terbunuh akibat bom, kebakaran dan ledakan). Ketiga puluh lima awak tersebut kemudian ditolong oleh Angkatan Laut Amerika Serikat dan ditawan.[3]
Condon, John P. (n.d.). U.S. Marine Corps Aviation. Washington, D.C.: Government Printing Office. Diarsipkan dari versi asli tanggal 10 December 2012. Diakses tanggal 19 October 2011.Parameter |url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
Hata, Ikuhiko; Izawa, Yasuho & Shores, Christopher (2011). Japanese Naval Air Force Fighter Units and Their Aces 1932–1945. London: Grub Street. ISBN978-1-906502-84-3.
Jentschura, Hansgeorg; Jung, Dieter & Mickel, Peter (1977). Warships of the Imperial Japanese Navy, 1869–1945. Annapolis, Maryland: United States Naval Institute. ISBN0-87021-893-X.
Lengerer, Hans (2010). "Katsuragi and the Failure of Mass Production of Medium Sized Aircraft Carriers". Dalam Jordan, John. Warship 2010. London: Conway. hlm. 103–21. ISBN978-1-84486-110-1.
Lundstrom, John B. (2005). The First Team: Pacific Naval Air Combat from Pearl Harbor to Midway (edisi ke-New). Annapolis, Maryland: Naval Institute Press. ISBN1-59114-471-X.
Polmar, Norman & Genda, Minoru (2006). Aircraft Carriers: A History of Carrier Aviation and Its Influence on World Events. Volume 1, 1909–1945. Washington, D.C.: Potomac Books. ISBN1-57488-663-0.
Shores, Christopher; Cull, Brian & Izawa, Yasuho (1992). Bloody Shambles. I: The Drift to War to the Fall of Singapore. London: Grub Street. ISBN0-948817-50-X.
Shores, Christopher; Cull, Brian & Izawa, Yasuho (1993). Bloody Shambles. II: The Defence of Sumatra to the Fall of Burma. London: Grub Street. ISBN0-948817-67-4.